一项评估肝功能损伤对AZD9550和AZD6234影响的I期研究

入选标准

1. 知情同意时年龄18-85岁。

2. 分组：

   • 健康对照组：身体健康；病史、体检、实验室检查、生命体征或12导联心电图（根据研究者判断）无临床显著异常。
   • 肝功能不全组：慢性（≥6个月）、稳定；经文件证实的Child-Pugh B级（第2组）或C级（第1组）。
3. 筛选前稳定伴随治疗方案≥2周（第1-2组）。
4. 允许2型糖尿病，前提是HbA1c <10%且6个月内无严重低血糖/高血糖或住院。
5. 体重≥50 kg；BMI 18-42 kg/m²。
6. 出生时性别（男性/女性）；避孕措施应符合当地规定。 有生育能力的女性：妊娠试验阴性，并须在使用避孕套的同时加用一种高效避孕方法，直至末次给药后54天。 男性：使用避孕套；末次给药后54天内不得捐精。
7. 书面知情同意；对可选的基因组学单独知情同意。

排除标准

仅健康对照组：

1. 任何临床显著疾病；糖尿病；
2. 实验室值：i) ALT/AST/ALP >1.5×ULN；ii) WBC/血小板 <LLN；iii) 血红蛋白 <11.0 g/dL（女性）或<12.0 g/dL（男性）；aPTT或PT/INR >1.2×ULN；iv) 总胆红素 >1.5×ULN（或吉尔伯特综合征）；
3. 静息生命体征异常 i) SBP >150或<90 mmHg，ii) DBP >95或<50 mmHg，iii) 脉搏 ≥100或≤45 bpm；
4. QTcF >450 ms或有临床意义的心电图异常；
5. 严重过敏/超敏反应；
6. 30天内接受过大手术；
7. 胰腺炎或胰腺酶 >2×ULN；
8. 甘油三酯 >500 mg/dL（5.6 mmol/L）；
9. 降钙素 >50 ng/L（50 pg/mL）；
10. 严重维生素D缺乏（<12 ng/mL，30 nmol/L）；
11. 校正或离子钙过低；

12. HIV阳性； HBV表面/核心抗体或HCV抗体阳性； 1年内有药物/酒精滥用史。

    仅肝功能不全组：

13. 不稳定的医学/心理状况或未控制的系统性疾病；
14. eGFR <50 mL/min/1.73 m²（CKD EPI 2021）；
15. 静息生命体征异常 i) SBP >160或<100 mmHg，ii) DBP >110或<65 mmHg，iii) 脉搏 ≥100或≤50 bpm；
16. 血小板 <35×10⁹/L；中性粒细胞 <1.2×10⁹/L；血红蛋白 <85 g/L；HbA1c ≥10%；
17. 3个月内接受食管静脉套扎或6个月内有过胃肠道出血；
18. 腹水需要每≤4周进行穿刺抽液和白蛋白输注；30天内接受过穿刺抽液；
19. 筛选期内肝功能波动或恶化；肝细胞癌；
20. 因感染/药物引起的急性肝病；非肝病导致的肝功能不全；
21. 胆道梗阻或非实质原因；肝性脑病 ≥2级；
22. 器官移植术后或预计2个月内需移植；既往有门体分流/TIPS；
23. QTcF >480 ms或有临床意义的心电图异常；
24. 胰腺炎或胰腺酶 >2×ULN；
25. 甘油三酯 >500 mg/dL（5.6 mmol/L）；降钙素 >50 ng/L（50 pg/mL）；严重维生素D缺乏（<12 ng/mL，30 nmol/L）；离子钙 <LLN；
26. 10年内患肿瘤性疾病（充分治疗的基底细胞癌/鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）；MEN2或甲状腺髓样癌（个人或一级亲属）；明显的胃排空异常；
27. HIV阳性； HBV表面/核心抗体或HCV抗体阳性（若随访中HBV DNA或HCV RNA阴性可纳入）；1年内有药物/酒精滥用史。

28. 接受干预前30天或5个半衰期内（以较长者为准）暴露于新化学实体；既往接受过AZD9550或AZD6234；

    既往/合并治疗：

    健康对照组：

29. 接受干预前7天内（或对于酶诱导剂为14天内）或5个半衰期内使用过处方药/非处方药/营养品，除非研究者判断无干扰；目前使用口服避孕药或雌激素HRT。

    肝功能不全组：

30. 禁用：减重药物（包括GLP-1）、导致显著体重增加的药物（如全身性糖皮质激素、抗精神病药）、用于糖尿病的GLP-1 RA、QTc延长药物/促动力药物、用于避孕的口服避孕药；限制使用：短期全身性糖皮质激素（≤7天）、最低有效剂量的5-HT₃止吐药、非避孕适应证的复方口服避孕药。 若发生需要胰岛素/SU/GLP-1 RA治疗的糖尿病，则退出研究。

    其他：

31. 曾入选本研究（筛选但未给药者可重新筛选）。 药物滥用和/或酒精筛查阳性（肝功能不全组可由处方药导致阳性除外）；基于方案阈值的近期血液制品或献血；员工或近亲；弱势人群；不太可能依从（研究者判断）。