ヴェブレルチニブ＋化学療法：MET過剰発現NSCLCの初回治療

選択基準：

1. 研究参加のため、自発的に書面によるインフォームドコンセント（ICF）に署名する；治験関連の来院や手順を遵守する意思と能力があること。
2. 18歳以上の男性または女性被験者。
3. 病理学的に確認された非小細胞肺癌（NSCLC）；外部の病理レポートも受け入れ可能。
4. 新たに診断された転移性NSCLC（臨床病期IVAまたはIVB）または再発NSCLC（AJCCがん病期分類マニュアル第9版に従って病期分類）、根治目的の手術または放射線療法の適応がないもの。
5. 根治手術や放射線療法に適さない未治療の進行NSCLC。再発病変については、前治療としての補助療法およびネオアジュバント療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、治験薬）、または根治的放射線療法／化学放射線療法（免疫療法、生物学的療法、治験薬の有無を問わない）は、疾患再発の少なくとも12ヶ月前に完了している場合に許可される。
6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス（PS）スコア0～2。
7. 腫瘍組織または血液検体で確認されたドライバー遺伝子陰性状態。これには、EGFR変異陰性、ALK再構成陰性、ROS1再構成陰性、KRAS G12C変異陰性、METエクソン14スキッピング変異陰性が含まれるが、これらに限定されない。MET増幅は許可される：FISHでGCN≧4またはMET/CEP7≧2、またはNGSで確認された陽性結果。
8. METタンパク質過剰発現は、IHC 2++以上の染色強度で腫瘍細胞の50％以上が染色されることと定義される。ローカルラボでのIHC結果も受け入れ可能。
9. 推定全生存期間が少なくとも3ヶ月。

10. 以下の要件を満たす検査値：

    絶対好中球数（ANC）≧1.5×10^9/L；ヘモグロビン≧90 g/L；血小板≧75×10^9/L；血清総ビリルビン≦1.5×正常上限（ULN）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3×ULN；肝転移がある場合、ASTおよびALT≦5×ULN；血清クレアチニン＜1.5×ULN。Cockcroft-Gault式で計算したクレアチニンクリアランス（CrCl）＞50 mL/min。

11. 生殖能のある男性および妊娠可能な女性は、インフォームドコンセント署名から治験薬最終投与後3ヶ月まで、非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠可能な女性は、治験薬初回投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければならない。

除外基準：

1. 脊髄圧迫。症候性または不安定な脳転移。ただし、患者が根治的治療を完了し、副腎皮質ステロイド療法を受けておらず、根治的治療とステロイド療法の完了後少なくとも2週間、安定した神経学的状態を維持している場合は除く。無症候性の脳転移を有する患者は、治験責任医師が根治的治療の緊急適応がないと判断した場合、組み入れ可能。

2. 以下の前治療歴基準のいずれかを満たす場合：

   登録前4週間以内の大手術（例：胸腔内、腹腔内、または骨盤内手術）、またはそのような手術の副作用から回復していないこと。胸腔鏡下生検および縦隔鏡検査は大手術とみなされず、これらの処置後1週間で登録可能。

   治験薬初回投与前1週間以内の抗腫瘍適応を有する漢方薬または中国特許薬による治療。

   強力なCYP3A4誘導剤および／または強力な阻害剤による治療、および治験治療開始前少なくとも1週間および治験期間中にそれらの薬剤を中止できないこと。

   進行NSCLCに対する以前の全身抗腫瘍療法（化学療法、生物学的療法、免疫療法、または治験薬）で、非根治目的の手術または放射線療法として投与されたもの。再発病変については、前治療としての補助療法およびネオアジュバント療法、または根治的放射線療法／化学放射線療法（免疫療法、生物学的療法、治験薬の有無を問わない）は、疾患再発の少なくとも12ヶ月前に完了している場合にのみ許可される。

   骨髄の30％超への放射線療法、またはvebreltinib初回投与前4週間以内の広範囲放射線療法。

   症状緩和のための緊急の局所治療を必要とする頭蓋内病変を有する患者は、治験責任医師の判断により除外が推奨される。

   重度またはコントロール不能な全身性疾患（重度の医学的または精神医学的障害、または治験責任医師の判断で治験薬が不適切またはプロトコル遵守を損なうと判断される検査異常を含むが、これらに限定されない）。

3. 以下の心機能または心疾患の基準のいずれかを満たす場合：

   スクリーニング期間中の安静時、少なくとも5分間隔で実施された3回の日常的なECG評価（できれば1時間以内に完了）に基づく平均補正QT間隔（QTc）＞470 ms。Fridericia式（詳細は付録5参照）を用いて計算する。平均QTcF > 470 ms。

   完全左脚ブロック、第2度または第3度房室ブロック、心室性不整脈、薬剤でコントロール不能な上室性または接合部性不整脈、その他の薬剤でコントロール不能な心不整脈など、臨床的に重要な不整脈。

   QTc間隔延長の危険因子：補充で補正されていない慢性低カリウム血症、先天性QT延長症候群、およびQTc延長をきたす薬剤の併用。

   ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス≧3のうっ血性心不全。心機能に関連するまたは影響を及ぼす不安定またはコントロール不能な疾患または状態（例：不安定狭心症、拡張期血圧>100 mmHgかつ／または収縮期血圧>160 mmHgと定義される適切にコントロールされていない高血圧；降圧薬の開始または調整はスクリーニング前に許可）。

4. 過去3年以内にNSCLC以外の活動性悪性腫瘍と診断され、治療を要するもの。完全切除された基底細胞癌および有棘細胞癌、ならびに完全切除された上皮内癌は除く。

5. 活動性感染症の存在。これには以下が含まれるが、これらに限定されない：

   慢性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性でB型肝炎ウイルス[HBV] DNA ≧500 IU/mL）、C型肝炎（抗C型肝炎ウイルス[HCV]抗体陽性かつHCV-RNA陽性）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（HIV抗体陽性）、または梅毒感染。

   活動性結核。治験薬初回投与前2週間以内に全身性抗感染症療法（例：肺炎）を要する活動性感染症。

   間質性肺疾患（ILD）、薬剤性ILD、または副腎皮質ステロイド療法を要する放射線肺炎の既往；または現在、医療的処置またはその他の臨床的介入を要する活動性の間質性肺異常。

   経口治験薬の吸収、分布、代謝、排泄に有意に影響を及ぼす可能性のある活動性の消化管障害（例：潰瘍性病変、コントロール不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群）またはその他の状態（例：治験薬の飲み込み不能、以前の大手術）。

6. 治験薬と同じクラスの薬剤またはその添加物に対する既知の過敏症。
7. 毒性リスクを高める可能性のある併存疾患。
8. 妊娠中または授乳中の女性。
9. 現在別の臨床試験に参加中、または治験薬初回投与前2週間以内に治験薬の投与を受けた。
10. 治験責任医師が、患者の治験参加が不適切と判断するその他の状況。これには、活動性の原発性免疫不全症や同種臓器移植など、患者の登録に適さない、または治験プロトコルの遵守を妨げる重度またはコントロール不能な全身性疾患の証拠が含まれる。