Vebreltinib plus chemoterapie jako první linie léčby NSCLC s nadměrnou expresí MET

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas (ICF) s účastí ve studii; být ochoten a schopen dodržovat návštěvy a postupy související se studií.
2. Muži nebo ženy ve věku 18 let a starší.
3. Patologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC); jsou akceptovány patologické zprávy z externích nemocnic.
4. Nově diagnostikovaný metastazující NSCLC (klinické stadium IVA nebo IVB) nebo recidivující NSCLC (staging dle AJCC Cancer Staging Manual 9. vydání), který není vhodný pro kurativní chirurgii nebo radioterapii.
5. Dříve neléčený pokročilý NSCLC, který není vhodný pro kurativní chirurgii nebo radioterapii. U recidivujícího onemocnění je předchozí adjuvantní a neoadjuvantní léčba (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická léčba, hodnocené látky) nebo definitivní radioterapie/chemoradiaces bez nebo s imunoterapií, biologickou léčbou nebo hodnocenými látkami povolena, pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců před recidivou onemocnění.
6. Stav výkonnosti (PS) dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2.
7. Status negativních řidičských genů potvrzený nádorovou tkání nebo vzorkem krve, včetně mimo jiné negativní mutace EGFR, negativní přestavby ALK, negativní přestavby ROS1, negativní mutace KRAS G12C a negativní přeskočení exonu 14 MET. Amplifikace MET je povolena: FISH vykazující GCN ≥ 4 nebo MET/CEP7 ≥ 2, nebo pozitivní výsledek potvrzený NGS.
8. Nadbytek proteinu MET definovaný jako ≥ 50 % nádorových buněk barvících se s IHC 2++ nebo silněji. Výsledky IHC z lokální laboratoře jsou akceptovatelné.
9. Odhadované celkové přežití alespoň 3 měsíce.

10. Laboratorní hodnoty splňující následující požadavky:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l; hemoglobin ≥ 90 g/l; krevní destičky ≥ 75 × 10⁹/l; celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek ULN; u pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5násobek ULN; kreatinin v séru < 1,5násobek ULN. Clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min vypočtená pomocí Cockcroftova–Gaultova vzorce.

11. Muži s reprodukčním potenciálem a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepce od podepsání informovaného souhlasu do 3 měsíců po poslední dávce studijního léku. U žen ve fertilním věku musí být sérový těhotenský test negativní do ≤ 7 dnů před první dávkou studijního léku.

Kritéria pro vyloučení:

1. Komprese míchy. Symptomatické nebo nestabilní mozkové metastázy, pokud pacient neabsolvoval kurativní léčbu, neužívá kortikosteroidy a nemá stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení kurativní léčby a steroidní terapie. Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud zkoušející rozhodne, že není bezprostřední indikace ke kurativní léčbě.

2. Splnění jakéhokoli z následujících kritérií předchozí léčby:

   Velký chirurgický výkon (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní operace) během 4 týdnů před zařazením nebo selhání zotavení z nežádoucích účinků takové operace. Torakoskopická biopsie a mediastinoskopie nejsou považovány za velký chirurgický výkon a pacienti mohou být zařazeni 1 týden po těchto výkonech.

   Léčba tradiční čínskou medicínou (TCM) nebo čínskými patentovanými léky s protinádorovými indikacemi během 1 týdne před první dávkou studijního léku.

   Léčba silnými induktory a/nebo silnými inhibitory CYP3A4 a neschopnost přerušit tyto látky alespoň na 1 týden před zahájením studijní léčby a během studie.

   Předchozí systémová protinádorová léčba pro pokročilý NSCLC, včetně chemoterapie, biologické léčby, imunoterapie nebo jakékoli hodnocené látky podávané jako nekurativní chirurgie nebo radioterapie. U recidivujícího onemocnění je předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba (chemoterapie, radiotherapy, imunoterapie, biologická terapie, hodnocené látky) nebo definitivní radioterapie/chemoradiaces bez nebo s imunoterapií, biologickou léčbou nebo hodnocenými látkami povolena pouze v případě, že byla dokončena alespoň 12 měsíců před recidivou.

   Radioterapie zasahující více než 30 % kostní dřeně nebo radioterapie velkým polem během 4 týdnů před první dávkou vebrelltinibu.

   Pacienti s intrakraniálními lézemi vyžadujícími urgentní lokální léčbu k úlevě od symptomů jsou doporučeni k vyloučení, podle uvážení zkoušejícího.

   Jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně mimo jiné jiných závažných zdravotních nebo psychiatrických poruch či laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího činí studijní lék pro pacienta nevhodným nebo narušuje dodržování protokolu.

3. Splnění jakéhokoli z následujících kritérií srdeční funkce nebo onemocnění:

   Průměrný korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms na základě tří běžných EKG vyšetření provedených s odstupem alespoň 5 minut (nejlépe do 1 hodiny) během screeningového období v klidu. Výpočet se provádí pomocí Fridericiova vzorce (podrobnosti v příloze 5), s průměrným QTcF > 470 ms.

   Jakákoli významná srdeční arytmie, jako úplná blokáda levého raménka, AV blokáda druhého nebo třetího stupně, komorová arytmie, lékově nekontrolovaná supraventrikulární nebo junkční arytmie nebo jiné lékově nekontrolované srdeční arytmie.

   Jakékoli rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu, včetně chronické hypokalémie neupravené suplementací, vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu a současného užívání léků prodlužujících QT interval.

   Městnavé srdeční selhání třídy NYHA ≥ 3. Nestabilní nebo nekontrolovaná onemocnění nebo stavy související nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris, nedostatečně kontrolovaná hypertenze definovaná jako diastolický krevní tlak > 100 mmHg a/nebo systolický krevní tlak > 160 mmHg bez ohledu na užívání antihypertenziv; zahájení nebo úprava antihypertenzivní léčby před screeningem je povolena).

4. Diagnóza jiné aktivní malignity vyžadující léčbu v posledních 3 letech, kromě NSCLC. Vyloučeny jsou zcela resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže a zcela resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.

5. Přítomnost aktivní infekce, včetně mimo jiné:

   Chronická hepatitida B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] s DNA viru hepatitidy B [HBV] ≥ 500 IU/ml), hepatitida C (pozitivní protilátky proti hepatitidě C [anti-HCV] a pozitivní HCV-RNA), infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV) nebo syfilis.

   Aktivní tuberkulóza. Aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční léčbu (např. pneumonie) během 2 týdnů před první dávkou studijního léku.

   Anamnéza intersticiální plicní nemoci (ILD), léky indukované ILD nebo radiační pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy; nebo aktuální aktivní intersticiální plicní abnormality vyžadující lékařské ošetření nebo jiný klinický zásah.

   Aktivní gastrointestinální poruchy (např. ulcerózní léze, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, syndrom malabsorpce) nebo jiné stavy (např. neschopnost polykat studijní medikaci, předchozí velká gastrointestinální operace), které mohou významně ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování perorálního studijního léku.

6. Známá přecitlivělost na léky stejné třídy jako studijní lék nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
7. Jakýkoli souběžný léčebný stav, který může zvýšit riziko toxicity.
8. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
9. Současná účast v jiném klinickém hodnocení nebo podání hodnoceného přípravku během 2 týdnů před první dávkou studijního léku.
10. Jakékoli jiné okolnosti, u kterých zkoušející rozhodne, že činí pacienta nezpůsobilým k účasti ve studii, včetně známek závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako jsou aktivní primární imunodeficitní poruchy a alogenní transplantace orgánů, by učinily pacienta nevhodným pro zařazení nebo narušily dodržování studijního protokolu.