Vebreltinib plus chimiothérapie comme traitement de première ligne pour le CPNPC surexprimant MET

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) pour participer à l'étude ; être disposé et capable de se conformer aux visites et procédures liées à l'étude.
2. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
3. Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) confirmé pathologiquement ; les rapports pathologiques d'hôpitaux externes sont acceptables.
4. NSCLC métastatique nouvellement diagnostiqué (stade clinique IVA ou IVB) ou NSCLC récidivant (stadifié conformément au Manuel de stadification du cancer AJCC 9e édition), non éligible à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.
5. NSCLC avancé naïf de traitement non susceptible de chirurgie curative ou de radiothérapie. Pour une maladie récidivante, un traitement adjuvant et néoadjuvant antérieur (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, agents expérimentaux), ou une radiothérapie/chimioradiothérapie définitive avec ou sans immunothérapie, thérapie biologique ou agents expérimentaux est autorisé s'il est terminé au moins 12 mois avant la récidive de la maladie.
6. Statut de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
7. Statut négatif pour les gènes moteurs confirmé par un échantillon de tissu tumoral ou de sang, incluant mais sans s'y limiter, mutation négative d'EGFR, réarrangement négatif d'ALK, réarrangement négatif de ROS1, mutation négative de KRAS G12C et mutation de saut d'exon 14 de MET négative. L'amplification de MET est autorisée : FISH montrant GCN ≥ 4 ou MET/CEP7 ≥ 2, ou résultat positif confirmé par NGS.
8. Surexpression de la protéine MET définie comme ≥50% des cellules tumorales colorées à IHC 2++ ou plus fort. Les résultats IHC de laboratoire local sont acceptables.
9. Survie globale estimée d'au moins 3 mois.

10. Valeurs de laboratoire répondant aux exigences suivantes :

    Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L ; Hémoglobine ≥90 g/L ; Plaquettes ≥75 × 10⁹/L ; Bilirubine totale sérique ≤1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ; Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × ULN ; pour les patients avec métastases hépatiques, AST et ALT ≤5 × ULN ; Créatinine sérique <1,5 × ULN. Clairance de la créatinine (CrCl) >50 mL/min, calculée par la formule de Cockcroft-Gault

11. Les hommes ayant un potentiel reproductif et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique doit être négatif dans les ≤7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Compression de la moelle épinière. Métastases cérébrales symptomatiques ou instables, sauf si le patient a terminé un traitement curatif, ne reçoit pas de corticothérapie et a conservé un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement curatif et de la corticothérapie. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être inclus si l'investigateur détermine qu'il n'y a pas d'indication immédiate de traitement curatif.

2. Répondre à l'un des critères suivants d'antécédents de traitement :

   Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie intrathoracique, intra-abdominale ou intrapelvienne) dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou incapacité à récupérer des effets secondaires d'une telle chirurgie. La biopsie thoracoscopique et la médiastinoscopie ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure, et les patients peuvent être inscrits 1 semaine après ces procédures.

   Traitement par médecine traditionnelle chinoise (MTC) ou médicament chinois breveté avec des indications anti-tumorales dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude.

   Traitement avec des inducteurs forts du CYP3A4 et/ou des inhibiteurs forts, et incapacité à interrompre ces agents pendant au moins 1 semaine avant le début du traitement à l'étude et pendant la période d'étude.

   Traitement antitumoral systémique antérieur pour le NSCLC avancé, y compris chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie ou tout agent expérimental, administré comme chirurgie non curative ou radiothérapie. Pour une maladie récidivante, un traitement adjuvant et néoadjuvant antérieur (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, agents expérimentaux), ou une radiothérapie/chimioradiothérapie définitive avec ou sans immunothérapie, thérapie biologique ou agents expérimentaux n'est autorisé que s'il est terminé au moins 12 mois avant la récidive de la maladie.

   Radiothérapie de plus de 30% de la moelle osseuse, ou radiothérapie à large champ dans les 4 semaines précédant la première dose de vebreltinib.

   Les patients présentant des lésions intracrâniennes nécessitant un traitement local urgent pour soulager les symptômes sont recommandés pour exclusion, à la discrétion de l'investigateur.

   Toute maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris mais sans s'y limiter, d'autres troubles médicaux ou psychiatriques graves ou des anomalies de laboratoire qui, selon le jugement de l'investigateur, rendent le médicament à l'étude inapproprié pour le patient ou nuisent à la conformité au protocole.

3. Répondre à l'un des critères suivants de fonction cardiaque ou de maladie :

   Intervalle QT corrigé moyen (QTc) > 470 ms basé sur trois ECG de routine réalisés à au moins 5 minutes d'intervalle (de préférence dans l'heure) pendant la période de dépistage au repos. Le calcul sera effectué à l'aide de la formule de Fridericia (voir l'annexe 5 pour les détails), avec QTcF moyen > 470 ms.

   Toute arythmie cardiaque significative, telle que bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré, arythmie ventriculaire, arythmie supraventriculaire ou nodulaire non contrôlée par médicament, ou autres arythmies cardiaques non contrôlées par médicament.

   Tout facteur de risque d'intervalle QTc prolongé, y compris l'hypokaliémie chronique non corrigée par une supplémentation, le syndrome du QT long congénital et l'utilisation concomitante de médicaments prolongeant le QTc.

   Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥3 de la New York Heart Association (NYHA). Maladies ou affections instables ou non contrôlées liées ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angor instable, hypertension artérielle insuffisamment contrôlée définie comme une pression diastolique > 100 mmHg et/ou une pression systolique > 160 mmHg malgré l'utilisation d'antihypertenseurs ; l'initiation ou l'ajustement d'antihypertenseurs avant le dépistage est autorisé).

4. Diagnostic d'une autre tumeur maligne active nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années, autre que le NSCLC. Sont exclus le cancer basocellulaire et le carcinome épidermoïde de la peau complètement réséqués, et le carcinome in situ de tout type complètement réséqué.

5. Présence d'une infection active, y compris mais sans s'y limiter :

   Hépatite B chronique (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif avec ADN du virus de l'hépatite B [VHB] ≥ 500 UI/ml), hépatite C (anticorps anti-hépatite C [VHC] positifs et ARN-VHC positif), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH positifs), ou infection syphilitique.

   Tuberculose active. Infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique (par exemple, pneumonie) dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

   Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), d'ILD médicamenteuse ou de pneumopathie radique nécessitant une corticothérapie ; ou anomalies interstitielles pulmonaires actives actuelles nécessitant un traitement médical ou une autre intervention clinique.

   Troubles gastro-intestinaux actifs (par exemple, lésions ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption non contrôlés) ou autres affections (par exemple, incapacité à avaler le médicament à l'étude, chirurgie gastro-intestinale majeure antérieure) pouvant affecter considérablement l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament oral à l'étude.

6. Hypersensibilité connue aux médicaments de la même classe que le médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients.
7. Toute condition médicale concomitante pouvant augmenter le risque de toxicité.
8. Femmes enceintes ou allaitantes.
9. Participation actuelle à un autre essai clinique, ou réception d'un produit expérimental dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Toute autre circonstance jugée par l'investigateur comme rendant le patient inéligible à la participation à l'étude, y compris des signes de maladie systémique sévère ou non contrôlée tels que des troubles d'immunodéficience primaire actifs et une transplantation d'organe allogénique, ce qui rendrait le patient inapproprié pour l'inscription ou interférerait avec le respect du protocole d'étude.