Vebreltinib pluss kjemoterapi som førstelinjebehandling for MET-overeksprimerende NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) for å delta i studien; være villig og i stand til å følge studierelaterte besøk og prosedyrer.
2. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 år eller eldre.
3. Patologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC); patologirapporter fra andre sykehus er akseptable.
4. Nydiagnostisert metastatisk NSCLC (klinisk stadium IVA eller IVB) eller residiverende NSCLC (stadieinndelt i henhold til AJCC Cancer Staging Manual 9. utgave), som ikke er kvalifisert for kirurgi eller strålebehandling med kurativ hensikt.
5. Tidligere ubehandlet avansert NSCLC som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling. For residiverende sykdom er tidligere adjuvant og neoadjuvant behandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk behandling, undersøkelsesmidler), eller kurativ strålebehandling/kjemostrålebehandling med eller uten immunterapi, biologisk behandling eller undersøkelsesmidler tillatt hvis fullført minst 12 måneder før sykdomstilbakefall.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) skår på 0-2.
7. Drivergen-negativ status bekreftet ved tumorvev eller blodprøve, inkludert, men ikke begrenset til, negativ EGFR-mutasjon, negativ ALK-omorganisering, negativ ROS1-omorganisering, negativ KRAS G12C-mutasjon og negativ MET-ekson 14-hoppmutasjon. MET-amplifikasjon er tillatt: FISH som viser GCN ≥ 4 eller MET/CEP7 ≥ 2, eller positivt resultat bekreftet med NGS.
8. MET-proteinoveruttrykk definert som ≥50 % av tumorceller som farges ved IHC 2++ eller sterkere. Lokale laboratorie-IHC-resultater er akseptable.
9. Estimert total overlevelse på minst 3 måneder.

10. Laboratorieverdier som oppfyller følgende krav:

    Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥90 g/L; Blodplater ≥75 × 10⁹/L; Serum totalbilirubin ≤1,5× øvre grense for normal (ULN); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN; for pasienter med levermetastaser, AST og ALT ≤5×ULN; Serumkreatinin <1,5 × ULN. Kreatininclearance (CrCl) >50 mL/min, beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen

11. Menn med reproduksjonspotensial og kvinner i fertil alder må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon fra signering av informert samtykke til 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. For kvinner i fertil alder må en serumgraviditetstest være negativ innen ≤7 dager før første dose av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier:

1. Ryggmargskompresjon. Symptomatiske eller ustabile hjernemetastaser, med mindre pasienten har fullført kurativ behandling, ikke får kortikosteroidbehandling, og har opprettholdt en stabil nevrologisk status i minst 2 uker etter fullført kurativ behandling og steroidbehandling. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan inkluderes dersom etterforskeren fastslår at det ikke er umiddelbar indikasjon for kurativ behandling.

2. Oppfyller noen av følgende kriterier for tidligere behandlingshistorie:

   Større kirurgi (f.eks. intrathorax, intraabdominal eller intrapelvin kirurgi) innen 4 uker før inkludering, eller manglende restitusjon fra bivirkninger av slik kirurgi. Torakoskopisk biopsi og mediastinoskopi anses ikke som større kirurgi, og pasienter kan inkluderes 1 uke etter disse prosedyrene.

   Behandling med tradisjonell kinesisk medisin (TCM) eller kinesiske patentmedisiner med antitumorindikasjoner innen 1 uke før første dose av studiemedikamentet.

   Behandling med sterke CYP3A4-induktorer og/eller sterke inhibitorer, og manglende evne til å seponere slike midler i minst 1 uke før oppstart av studiebehandling og i løpet av studieperioden.

   Tidligere systemisk antitumorbehandling for avansert NSCLC, inkludert kjemoterapi, biologisk behandling, immunterapi eller ethvert undersøkelsesmiddel, administrert som ikke-kurativ kirurgi eller strålebehandling. For residiverende sykdom er tidligere adjuvant og neoadjuvant behandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk behandling, undersøkelsesmidler), eller kurativ strålebehandling/kjemostrålebehandling med eller uten immunterapi, biologisk behandling eller undersøkelsesmidler kun tillatt hvis fullført minst 12 måneder før sykdomstilbakefall.

   Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen, eller storfeltstrålebehandling innen 4 uker før første dose av vebreltinib.

   Pasienter med intrakranielle lesjoner som krever akutt lokal behandling for symptomlindring, anbefales ekskludert, etter etterforskerens skjønn.

   Enhver alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert men ikke begrenset til andre alvorlige medisinske eller psykiatriske lidelser eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, gjør studiemedikamentet uegnet for pasienten eller svekker overholdelse av protokollen.

3. Oppfyller noen av følgende hjertefunksjons- eller sykdomskriterier:

   Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) >470 ms basert på tre rutinemessige EKG-vurderinger utført med minst 5 minutters mellomrom (fortrinnsvis fullført innen 1 time) i løpet av screeningsperioden i hvile. Beregning skal utføres ved hjelp av Fridericia-formelen (se vedlegg 5 for detaljer), med gjennomsnittlig QTcF >470 ms.

   Enhver signifikant hjertearytmi, som komplett venstre grenblokk, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, ventrikulær arytmi, legemiddelukontrollert supraventrikulær eller nodal arytmi, eller andre legemiddelukontrollerte hjertearytmier.

   Eventuelle risikofaktorer for forlenget QTc-intervall, inkludert kronisk hypokalemi som ikke er korrigert med tilskudd, medfødt lang QT-syndrom, og samtidig bruk av QTc-forlengende medisiner.

   Kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association (NYHA) klasse ≥3. Ustabile eller ukontrollerte sykdommer eller tilstander relatert til eller som påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina pectoris, utilstrekkelig kontrollert hypertensjon definert som diastolisk blodtrykk >100 mmHg og/eller systolisk blodtrykk >160 mmHg uavhengig av antihypertensiv bruk; oppstart eller justering av antihypertensiva før screening er tillatt).

4. Diagnose med en annen aktiv malignitet som krever behandling i løpet av de siste 3 årene, annet enn NSCLC. Ekskludert er fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.

5. Tilstedeværelse av aktiv infeksjon, inkludert men ikke begrenset til:

   Kronisk hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positiv med hepatitt B-virus [HBV] DNA ≥500 IU/ml), hepatitt C (positiv anti-hepatitt C-virus [HCV] antistoff og positiv HCV-RNA), humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (positiv HIV-antistoff), eller syfilisinfeksjon.

   Aktiv tuberkulose. Aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling (f.eks. lungebetennelse) innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet.

   Historie med interstitiell lungesykdom (ILD), legemiddelindusert ILD eller strålingspneumonitt som krever kortikosteroidbehandling; eller nåværende aktive interstitielle lungeavvik som krever medisinsk behandling eller annen klinisk intervensjon.

   Aktive gastrointestinale lidelser (f.eks. ulcerøse lesjoner, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom) eller andre tilstander (f.eks. manglende evne til å svelge studiemedisin, tidligere større gastrointestinal kirurgi) som kan påvirke absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oralt studiemedikament betydelig.

6. Kjent overfølsomhet overfor legemidler av samme klasse som studiemedikamentet eller overfor noen av dets hjelpestoffer.
7. Enhver samtidig medisinsk tilstand som kan øke risikoen for toksisitet.
8. Gravide eller ammende kvinner.
9. Nåværende deltakelse i en annen klinisk studie, eller mottak av undersøkelsesprodukt innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet.
10. Andre omstendigheter som etter etterforskerens vurdering gjør pasienten uegnet for studiedeltakelse, inkludert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom som aktive primære immundefektsykdommer og allogen organtransplantasjon, som ville gjøre pasienten uegnet for inkludering eller forstyrre overholdelse av studieprotokollen.