Vebreltinib più chemioterapia come trattamento di prima linea per NSCLC con sovraespressione di MET

Criteri di Inclusione:

1. Firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto (ICF) per partecipare allo studio; essere disposti e in grado di rispettare le visite e le procedure correlate allo studio.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato patologicamente; sono accettabili referti patologici esterni all'ospedale.
4. NSCLC metastatico di nuova diagnosi (stadio clinico IVA o IVB) o NSCLC ricorrente (stadiazione secondo il Manuale di Stadiazione del Cancro AJCC 9a edizione), non idoneo a chirurgia o radioterapia con intento curativo.
5. NSCLC avanzato non trattato in precedenza, non suscettibile di chirurgia o radioterapia curativa. Per malattia ricorrente, è consentita precedente terapia adiuvante e neoadiuvante (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, agenti sperimentali) o radioterapia/chemioradioterapia definitiva con o senza immunoterapia, terapia biologica o agenti sperimentali, se completata almeno 12 mesi prima della ricorrenza della malattia.
6. Punteggio performance status (PS) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
7. Stato negativo per geni driver confermato da tessuto tumorale o campione di sangue, inclusi ma non limitati a mutazione EGFR negativa, riarrangiamento ALK negativo, riarrangiamento ROS1 negativo, mutazione KRAS G12C negativa e mutazione di skip dell'esone 14 di MET negativa. L'amplificazione di MET è consentita: FISH che dimostri GCN ≥ 4 o MET/CEP7 ≥ 2, o risultato positivo confermato da NGS.
8. Iper espressione della proteina MET definita come ≥50% delle cellule tumorali con colorazione IHC 2++ o superiore. Sono accettabili risultati IHC di laboratorio locali.
9. Sopravvivenza globale stimata di almeno 3 mesi.

10. Valori di laboratorio che soddisfano i seguenti requisiti:

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Emoglobina ≥90 g/L; Piastrine ≥75 × 10⁹/L; Bilirubina totale sierica ≤1,5 × limite superiore della norma (ULN); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN; per pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤5 × ULN; Creatinina sierica <1,5 × ULN. Clearance della creatinina (CrCl) >50 mL/min, calcolata usando la formula di Cockcroft-Gault.

11. I maschi con potenziale riproduttivo e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dalla firma del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per le femmine in età fertile, un test di gravidanza su siero deve essere negativo entro ≤7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di Esclusione:

1. Compressione del midollo spinale. Metastasi cerebrali sintomatiche o instabili, a meno che il paziente non abbia completato un trattamento curativo, non stia ricevendo terapia corticosteroidea e abbia mantenuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento curativo e della terapia steroidea. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche possono essere inclusi se lo sperimentatore determina che non vi sia indicazione immediata per un trattamento curativo.

2. Rispetto di uno qualsiasi dei seguenti criteri di storia di trattamento precedente:

   Intervento chirurgico maggiore (es. chirurgia intratoracica, intra-addominale o intrapelvica) entro 4 settimane prima dell'arruolamento, o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale intervento. La biopsia toracoscopica e la mediastinoscopia non sono considerate chirurgia maggiore e i pazienti possono essere arruolati 1 settimana dopo queste procedure.

   Trattamento con medicina tradizionale cinese (TCM) o medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.

   Trattamento con induttori forti e/o inibitori forti del CYP3A4 e incapacità di interrompere tali agenti per almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio e durante il periodo di studio.

   Precedente terapia antitumorale sistemica per NSCLC avanzato, inclusi chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o qualsiasi agente sperimentale, somministrata come chirurgia non curativa o radioterapia. Per malattia ricorrente, precedente terapia adiuvante e neoadiuvante (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, agenti sperimentali) o radioterapia/chemioradioterapia definitiva con o senza immunoterapia, terapia biologica o agenti sperimentali è consentita solo se completata almeno 12 mesi prima della ricorrenza della malattia.

   Radioterapia a più del 30% del midollo osseo, o radioterapia a campi ampi entro 4 settimane prima della prima dose di vebreltinib.

   Pazienti con lesioni intracraniche che richiedono un trattamento locale urgente per il sollievo dei sintomi, si raccomanda l'esclusione, a discrezione dello sperimentatore.

   Qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusi ma non limitati ad altri disturbi medici o psichiatrici gravi o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, rendano il farmaco in studio inappropriato per il paziente o compromettano la conformità al protocollo.

3. Rispetto di uno qualsiasi dei seguenti criteri di funzione cardiaca o malattia:

   Intervallo QT corretto medio (QTc) > 470 ms basato su tre valutazioni ECG di routine eseguite a distanza di almeno 5 minuti (preferibilmente completate entro 1 ora) durante il periodo di screening a riposo. Il calcolo deve essere eseguito utilizzando la formula di Fridericia (vedere Appendice 5 per i dettagli), con QTcF medio > 470 ms.

   Qualsiasi aritmia cardiaca significativa, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, aritmia ventricolare, aritmia sopraventricolare o nodulare non controllata da farmaci, o altre aritmie cardiache non controllate da farmaci.

   Qualsiasi fattore di rischio per prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi ipopotassiemia cronica non corretta da integrazione, sindrome del QT lungo congenita e uso concomitante di farmaci che prolungano il QTc.

   Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA ≥3. Malattie o condizioni instabili o non controllate correlate o che influenzano la funzione cardiaca (es. angina pectoris instabile, ipertensione non adeguatamente controllata definita come pressione diastolica > 100 mmHg e/o pressione sistolica > 160 mmHg indipendentemente dall'uso di antipertensivi; è consentita l'iniziazione o la regolazione di agenti antipertensivi prima dello screening).

4. Diagnosi di un altro tumore maligno attivo che richiede trattamento negli ultimi 3 anni, diverso dal NSCLC. Sono esclusi il carcinoma basocellulare e squamocellulare completamente resecato, e il carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente resecato.

5. Presenza di infezione attiva, inclusi ma non limitati a:

   Epatite B cronica (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo con DNA del virus dell'epatite B [HBV] ≥ 500 IU/ml), epatite C (anticorpi anti-epatite C [HCV] positivi e HCV-RNA positivo), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV positivi) o infezione da sifilide.

   Tubercolosi attiva. Infezione attiva che richiede terapia anti-infettiva sistemica (es. polmonite) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

   Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci o polmonite da radiazioni che richiede terapia corticosteroidea; o attuali anomalie interstiziali polmonari attive che richiedono terapia medica o altro intervento clinico.

   Disturbi gastrointestinali attivi (es. lesioni ulcerative, nausea, vomito, diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento) o altre condizioni (es. incapacità di deglutire il farmaco in studio, precedente chirurgia gastrointestinale maggiore) che potrebbero influenzare significativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco orale in studio.

6. Ipersensibilità nota a farmaci della stessa classe del farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
7. Qualsiasi altra condizione medica concomitante che possa aumentare il rischio di tossicità.
8. Femmine in gravidanza o in allattamento.
9. Partecipazione attuale a un altro studio clinico o ricevimento di un prodotto sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Qualsiasi altra circostanza ritenuta dallo sperimentatore che renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio, inclusa evidenza di malattia sistemica grave o non controllata come disturbi da immunodeficienza primaria attiva e trapianto di organi allogenici, che renderebbe il paziente non idoneo all'arruolamento o interferirebbe con la conformità al protocollo dello studio.