Vebreltinib más quimioterapia como tratamiento de primera línea para el CPNM con sobreexpresión de MET

Criterios de inclusión:<\/p>

1. Firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) para participar en el estudio; estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas y procedimientos relacionados con el estudio.<\/li>
2. Sujetos masculinos o femeninos de 18 años o más.<\/li>
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado patológicamente; se aceptan informes patológicos de hospitales externos.<\/li>
4. CPCNP metastásico recién diagnosticado (estadio clínico IVA o IVB) o CPCNP recurrente (estadificado según el Manual de Estadificación del Cáncer AJCC 9.ª edición), no candidato a cirugía o radioterapia con intención curativa.<\/li>
5. CPCNP avanzado no tratado previamente que no sea susceptible de cirugía o radioterapia curativa. Para enfermedad recurrente, se permite terapia adyuvante y neoadyuvante previa (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, agentes en investigación), o radioterapia\/quimiorradioterapia definitiva con o sin inmunoterapia, terapia biológica o agentes en investigación si se completó al menos 12 meses antes de la recurrencia de la enfermedad.<\/li>
6. Puntuación del estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.<\/li>
7. Estado negativo de genes conductores confirmado por muestra de tejido tumoral o sangre, incluyendo pero no limitado a mutación EGFR negativa, reordenamiento ALK negativo, reordenamiento ROS1 negativo, mutación KRAS G12C negativa y mutación de omisión del exón 14 de MET negativa. Se permite la amplificación de MET: FISH que demuestre GCN ≥ 4 o MET\/CEP7 ≥ 2, o resultado positivo confirmado por NGS.<\/li>
8. Sobreexpresión de la proteína MET definida como ≥50% de células tumorales con tinción IHC 2++ o superior. Se aceptan resultados IHC de laboratorio local.<\/li>
9. Supervivencia global estimada de al menos 3 meses.<\/li>

10. Valores de laboratorio que cumplan los siguientes requisitos:<\/p>

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1.5 × 10⁹\/L; Hemoglobina≥90 g\/L; Plaquetas≥75 × 10⁹\/L; Bilirrubina total sérica≤1.5×límite superior de la normalidad (LSN); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)≤3×LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT≤5×LSN; Creatinina sérica<1.5 × LSN. Aclaramiento de creatinina (CrCl)>50 mL\/min, calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault<\/p><\/li>

11. Los hombres con potencial reproductivo y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción altamente eficaz desde la firma del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Para mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de ≤7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.<\/li><\/ol>

    Criterios de exclusión:<\/p>

    1. Compresión de la médula espinal. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables, a menos que el paciente haya completado el tratamiento curativo, no esté recibiendo corticosteroides y haya mantenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar el tratamiento curativo y la terapia con esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pueden incluirse si el investigador determina que no hay indicación inmediata de tratamiento curativo.<\/li>

    2. Cumplir cualquiera de los siguientes criterios de historial de tratamiento previo:<\/p>

       Cirugía mayor (p. ej., cirugía intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicha cirugía. La biopsia toracoscópica y la mediastinoscopia no se consideran cirugía mayor, y los pacientes pueden inscribirse 1 semana después de estos procedimientos.<\/p>

       Tratamiento con medicina tradicional china (MTC) o medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio.<\/p>

       Tratamiento con inductores fuertes y\/o inhibidores fuertes de CYP3A4, e incapacidad para interrumpir dichos agentes durante al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el período del estudio.<\/p>

       Terapia antitumoral sistémica previa para CPCNP avanzado, incluyendo quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o cualquier agente en investigación, administrada como cirugía o radioterapia no curativa. Para enfermedad recurrente, se permite terapia adyuvante y neoadyuvante previa (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, agentes en investigación), o radioterapia\/quimiorradioterapia definitiva con o sin inmunoterapia, terapia biológica o agentes en investigación solo si se completó al menos 12 meses antes de la recurrencia de la enfermedad.<\/p>

       Radioterapia en más del 30% de la médula ósea, o radioterapia de campo amplio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de vebreltinib.<\/p>

       Se recomienda la exclusión de pacientes con lesiones intracraneales que requieran tratamiento local urgente para aliviar los síntomas, a discreción del investigador.<\/p>

       Cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo pero no limitado a otros trastornos médicos o psiquiátricos graves o anomalías de laboratorio que, a juicio del investigador, hagan que el fármaco del estudio no sea apropiado para el paciente o afecten el cumplimiento del protocolo.<\/p><\/li>

    3. Cumplir cualquiera de los siguientes criterios de función o enfermedad cardíaca:<\/p>

       Intervalo QT corregido medio (QTc) > 470 ms basado en tres evaluaciones de ECG de rutina realizadas con al menos 5 minutos de diferencia (preferiblemente completadas dentro de 1 hora) durante el período de selección en reposo. El cálculo se realizará utilizando la fórmula de Fridericia (ver Apéndice 5 para más detalles), con QTcF medio > 470 ms.<\/p>

       Cualquier arritmia cardíaca significativa, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, arritmia ventricular, arritmia supraventricular o nodal no controlada con medicamentos, u otras arritmias cardíacas no controladas con medicamentos.<\/p>

       Cualquier factor de riesgo para prolongación del intervalo QTc, incluyendo hipopotasemia crónica no corregida con suplementos, síndrome de QT largo congénito y uso concomitante de medicamentos que prolongan el QTc.<\/p>

       Insuficiencia cardíaca congestiva de clase ≥3 de la New York Heart Association (NYHA). Enfermedades o afecciones inestables o no controladas relacionadas o que afectan la función cardíaca (p. ej., angina inestable, hipertensión no controlada adecuadamente definida como presión diastólica > 100 mmHg y\/o presión sistólica > 160 mmHg independientemente del uso de antihipertensivos; se permite iniciar o ajustar medicamentos antihipertensivos antes de la selección).<\/p><\/li>

    4. Diagnóstico de otra neoplasia maligna activa que requiera tratamiento en los últimos 3 años, distinta del CPCNP. Se excluyen el carcinoma de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, y el carcinoma in situ de cualquier tipo completamente resecado.<\/li>

    5. Presencia de infección activa, incluyendo pero no limitado a:<\/p>

       Hepatitis B crónica (antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positivo con ADN del virus de la hepatitis B [VHB] ≥ 500 UI\/ml), hepatitis C (anticuerpo anti-virus de la hepatitis C [VHC] positivo y VHC-ARN positivo), infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH positivo) o infección por sífilis.<\/p>

       Tuberculosis activa. Infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica (p. ej., neumonía) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.<\/p>

       Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos o neumonitis por radiación que requiera terapia con corticosteroides; o anomalías intersticiales pulmonares activas actuales que requieran terapia médica u otra intervención clínica.<\/p>

       Trastornos gastrointestinales activos (p. ej., lesiones ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción) u otras afecciones (p. ej., incapacidad para tragar la medicación del estudio, cirugía gastrointestinal mayor previa) que puedan afectar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco oral del estudio.<\/p><\/li>

    6. Hipersensibilidad conocida a fármacos de la misma clase que el fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes.<\/li>
    7. Cualquier afección médica concurrente que pueda aumentar el riesgo de toxicidad.<\/li>
    8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.<\/li>
    9. Participación actual en otro ensayo clínico, o recepción de producto en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.<\/li>
    10. Cualquier otra circunstancia que el investigador considere que hace que el paciente no sea elegible para participar en el estudio, incluyendo evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada como trastornos de inmunodeficiencia primaria activa y trasplante de órgano alogénico, que haría que el paciente no sea adecuado para la inscripción o interfiera con el cumplimiento del protocolo del estudio.<\/li><\/ol>