Vebreltinib plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für MET-übersxprimierendes NSCLC

Einschlusskriterien:<\/p>

1. Freiwillige Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung (ICF) zur Teilnahme an der Studie; Bereitschaft und Fähigkeit, studienbezogene Besuche und Verfahren einzuhalten.<\/li>
2. Männliche oder weibliche Probanden ab 18 Jahren.<\/li>
3. Pathologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC); externe Krankenhauspathologieberichte sind akzeptabel.<\/li>
4. Neu diagnostiziertes metastasiertes NSCLC (klinisches Stadium IVA oder IVB) oder rezidivierendes NSCLC (gestaged gemäß dem AJCC Cancer Staging Manual, 9. Auflage), das für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist.<\/li>
5. Vorbehandlungsfreies fortgeschrittenes NSCLC, das keiner kurativen Operation oder Strahlentherapie zugänglich ist. Für rezidivierende Erkrankung ist eine vorhergehende adjuvante und neoadjuvante Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüfpräparate) oder definitive Strahlentherapie\/Chemoradiotherapie mit oder ohne Immuntherapie, biologische Therapie oder Prüfpräparate erlaubt, wenn sie mindestens 12 Monate vor dem Krankheitsrezidiv abgeschlossen wurde.<\/li>
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status (PS)-Score von 0-2.<\/li>
7. Negativer Treibergen-Status bestätigt durch Tumorbiopsie oder Blutprobe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf negative EGFR-Mutation, negative ALK-Translokation, negative ROS1-Translokation, negative KRAS G12C-Mutation und negative MET-Exon-14-Skipping-Mutation. MET-Amplifikation ist erlaubt: FISH mit GCN ≥ 4 oder MET\/CEP7 ≥ 2 oder positives NGS-Ergebnis.<\/li>
8. MET-Proteinüberexpression definiert als ≥50 % der Tumorzellen mit IHC 2++ oder stärker. Ergebnisse lokaler Labor-IHC sind akzeptabel.<\/li>
9. Geschätzte Gesamtüberlebenszeit von mindestens 3 Monaten.<\/li>

10. Laborwerte, die die folgenden Anforderungen erfüllen:<\/p>

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹\/L; Hämoglobin ≥90 g\/L; Thrombozyten ≥75 × 10⁹\/L; Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5× oberer Normwert (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3× ULN; bei Lebermetastasen AST und ALT ≤5× ULN; Serumkreatinin <1,5 × ULN. Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 mL\/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel<\/p><\/li>

11. Männer mit Fortpflanzungspotenzial und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Für Frauen im gebärfähigen Alter muss ein Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von ≤7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats negativ sein.<\/li><\/ol>

    Ausschlusskriterien:<\/p>

    1. Rückenmarkskompression. Symptomatische oder instabile Hirnmetastasen, es sei denn, der Patient hat eine kurative Behandlung abgeschlossen, erhält keine Kortikosteroidtherapie und hat für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der kurativen Behandlung und der Steroidtherapie einen stabilen neurologischen Status beibehalten. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt feststellt, dass keine sofortige Indikation für eine kurative Behandlung besteht.<\/li>

    2. Erfüllung eines der folgenden Kriterien der vorherigen Behandlung:<\/p>

       Großer Eingriff (z. B. intrathorakale, intraabdominelle oder intrapelvine Operation) innerhalb von 4 Wochen vor Studienteilnahme oder fehlende Erholung von Nebenwirkungen einer solchen Operation. Thorakoskopische Biopsie und Mediastinoskopie gelten nicht als großer Eingriff, und Patienten können 1 Woche nach diesen Verfahren eingeschlossen werden.<\/p>

       Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin (TCM) oder chinesischen Patentarzneimitteln mit Antitumorindikation innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.<\/p>

       Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren und\/oder starken Inhibitoren und Unfähigkeit, diese Mittel mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studiendauer abzusetzen.<\/p>

       Vorherige systemische Antitumortherapie für fortgeschrittenes NSCLC, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie oder eines Prüfpräparats, verabreicht als nicht-kurative Operation oder Strahlentherapie. Für rezidivierende Erkrankung ist eine vorhergehende adjuvante und neoadjuvante Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüfpräparate) oder definitive Strahlentherapie\/Chemoradiotherapie mit oder ohne Immuntherapie, biologische Therapie oder Prüfpräparate nur erlaubt, wenn sie mindestens 12 Monate vor dem Krankheitsrezidiv abgeschlossen wurde.<\/p>

       Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder großflächige Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Vebreltinib.<\/p>

       Patienten mit intrakraniellen Läsionen, die eine dringende lokale Behandlung zur Symptomlinderung erfordern, wird nach Ermessen des Prüfarztes zum Ausschluss empfohlen.<\/p>

       Jede schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere schwere medizinische oder psychiatrische Störungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Anwendung des Prüfpräparats für den Patienten ungeeignet machen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen.<\/p><\/li>

    3. Erfüllung eines der folgenden Kriterien der Herzfunktion oder -erkrankung:<\/p>

       Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 470 ms basierend auf drei Routine-EKGs, die im Abstand von mindestens 5 Minuten (vorzugsweise innerhalb von 1 Stunde) während des Screenings in Ruhe durchgeführt werden. Die Berechnung erfolgt nach der Fridericia-Formel (siehe Anhang 5), mit mittlerem QTcF > 470 ms.<\/p>

       Jede signifikante Herzrhythmusstörung, wie kompletter Linksschenkelblock, AV-Block zweiten oder dritten Grades, ventrikuläre Arrhythmie, medikamentös unkontrollierte supraventrikuläre oder nodale Arrhythmie oder andere medikamentös unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.<\/p>

       Jeder Risikofaktor für eine verlängerte QTc-Zeit, einschließlich chronischer Hypokaliämie, die durch Supplementierung nicht korrigiert wird, angeborenem Long-QT-Syndrom und gleichzeitiger Anwendung von QTc-verlängernden Medikamenten.<\/p>

       Kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥3. Instabile oder unkontrollierte Erkrankungen oder Zustände im Zusammenhang mit oder mit Auswirkungen auf die Herzfunktion (z. B. instabile Angina pectoris, unzureichend kontrollierter Bluthochdruck definiert als diastolischer Blutdruck > 100 mmHg und\/oder systolischer Blutdruck > 160 mmHg unabhängig von der antihypertensiven Therapie; Initiierung oder Anpassung von Antihypertensiva vor dem Screening ist erlaubt).<\/p><\/li>

    4. Diagnose einer anderen aktiven behandlungsbedürftigen malignen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, außer NSCLC. Ausgeschlossen sind vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.<\/li>

    5. Vorliegen einer aktiven Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:<\/p>

       Chronische Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv mit Hepatitis-B-Virus [HBV] DNA ≥ 500 IU\/ml), Hepatitis C (positive Anti-Hepatitis-C-Virus [HCV] Antikörper und positive HCV-RNA), Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion (positive HIV-Antikörper) oder Syphilis-Infektion.<\/p>

       Aktive Tuberkulose. Aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert (z. B. Lungenentzündung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.<\/p>

       Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert; oder aktuelle aktive interstitielle Lungenanomalien, die eine medizinische Therapie oder andere klinische Intervention erfordern.<\/p>

       Aktive gastrointestinale Störungen (z. B. ulzerative Läsionen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom) oder andere Erkrankungen (z. B. Schluckunfähigkeit des Prüfpräparats, vorhergehende große gastrointestinale Operationen), die die Resorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des oralen Prüfpräparats erheblich beeinträchtigen können.<\/p><\/li>

    6. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln derselben Klasse wie das Prüfpräparat oder gegenüber einem seiner Hilfsstoffe.<\/li>
    7. Jede gleichzeitige medizinische Erkrankung, die das Risiko einer Toxizität erhöhen kann.<\/li>
    8. Schwangere oder stillende Frauen.<\/li>
    9. Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.<\/li>
    10. Jegliche anderen Umstände, die vom Prüfarzt als Hindernis für die Studienteilnahme des Patienten angesehen werden, einschließlich Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung wie aktive primäre Immundefizienzstörungen und allogene Organtransplantation, die den Patienten für eine Aufnahme ungeeignet machen oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen würden.<\/li><\/ol>