Vebreltinib plus kemoterapi som førstelinjebehandling til MET-overudtrykkende NSCLC

Inklusionskriterier:<\/p>

1. Frivillig underskrivelse af en skriftlig informeret samtykkeerklæring (ICF) for at deltage i undersøgelsen; være villig og i stand til at overholde undersøgelsesrelaterede besøg og procedurer.<\/li>
2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner på 18 år eller derover.<\/li>
3. Patologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC); patologirapporter fra eksterne hospitaler er acceptable.<\/li>
4. Nydiagnosticeret metastatisk NSCLC (klinisk stadium IVA eller IVB) eller recidiverende NSCLC (stadieinddelt i henhold til AJCC Cancer Staging Manual 9. udgave), som ikke er egnet til kurativt intenderet kirurgi eller strålebehandling.<\/li>
5. Behandlingsnaiv fremskreden NSCLC, som ikke kan behandles med kurativ kirurgi eller strålebehandling. For recidiverende sygdom er tidligere adjuverende og neoadjuverende behandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk behandling, forsøgsmedicin) eller definitiv strålebehandling/ kemoradioterapi med eller uden immunterapi, biologisk behandling eller forsøgsmedicin tilladt, hvis den er afsluttet mindst 12 måneder før sygdomsrecidiv.<\/li>
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score på 0-2.<\/li>
7. Drivergen-negativ status bekræftet ved tumorvæv eller blodprøve, herunder men ikke begrænset til negativ EGFR-mutation, negativ ALK-rearrangering, negativ ROS1-rearrangering, negativ KRAS G12C-mutation og negativ MET exon 14 skipping-mutation. MET-amplifikation er tilladt: FISH viser GCN ≥ 4 eller MET/CEP7 ≥ 2, eller positivt resultat bekræftet ved NGS.<\/li>
8. MET-proteinoverekspression defineret som ≥50 % af tumorcellerne, der farves med IHC 2++ eller stærkere. Lokale laboratorie-IHC-resultater er acceptable.<\/li>
9. Estimeret samlet overlevelse på mindst 3 måneder.<\/li>

10. Laboratorieværdier, der opfylder følgende krav:<\/p>

    Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Hæmoglobin ≥90 g/L; Blodplader ≥75 × 10⁹/L; Serumtotalbilirubin ≤1,5×øvre normalgrænse (ULN); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) ≤3×ULN; for patienter med levermetastaser, AST og ALAT ≤5×ULN; Serumkreatinin <1,5 × ULN. Kreatininclearance (CrCl) >50 mL/min, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel<\/p><\/li>

11. Mænd med reproduktionspotentiale og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende yderst effektiv prævention fra underskrivelsen af informeret samtykke til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For kvinder i den fødedygtige alder skal en serumgraviditetstest være negativ inden for ≤7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.<\/li><\/ol>

    Eksklusionskriterier:<\/p>

    1. Rygmarvskompression. Symptomatiske eller ustabile hjernemetastaser, medmindre patienten har gennemført kurativ behandling, ikke får kortikosteroidbehandling og har opretholdt en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutning af kurativ behandling og steroidbehandling. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan inkluderes, hvis investigator vurderer, at der ikke er umiddelbar indikation for kurativ behandling.<\/li>

    2. Opfylder et af følgende kriterier for tidligere behandlingshistorie:<\/p>

       Større kirurgi (f.eks. intrathorakal, intraabdominal eller intrapelvin kirurgi) inden for 4 uger før inklusion, eller manglende genopretning fra bivirkninger af sådan kirurgi. Thorakoskopisk biopsi og mediastinoskopi betragtes ikke som større kirurgi, og patienter kan inkluderes 1 uge efter disse procedurer.<\/p>

       Behandling med traditionel kinesisk medicin (TCM) eller kinesisk patentmedicin med antitumorindikationer inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.<\/p>

       Behandling med stærke CYP3A4-induktorer og/eller stærke inhibitorer og manglende evne til at seponere sådanne midler i mindst 1 uge før start af undersøgelsesbehandling og i undersøgelsesperioden.<\/p>

       Tidligere systemisk antitumorbehandling for fremskreden NSCLC, herunder kemoterapi, biologisk behandling, immunterapi eller ethvert forsøgsmiddel, administreret som ikke-kurativ kirurgi eller strålebehandling. For recidiverende sygdom er tidligere adjuverende og neoadjuverende behandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk behandling, forsøgsmedicin) eller definitiv strålebehandling/ kemoradioterapi med eller uden immunterapi, biologisk behandling eller forsøgsmedicin kun tilladt, hvis den er afsluttet mindst 12 måneder før sygdomsrecidiv.<\/p>

       Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven, eller storfeltsstrålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af vebreltinib.<\/p>

       Patienter med intrakranielle læsioner, der kræver akut lokal behandling for symptomlindring, anbefales ekskluderet efter investigators skøn.<\/p>

       Enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder men ikke begrænset til andre alvorlige medicinske eller psykiatriske lidelser eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators vurdering gør undersøgelseslægemidlet uegnet for patienten eller forringer overholdelse af protokollen.<\/p><\/li>

    3. Opfylder et af følgende kriterier for hjertefunktion eller -sygdom:<\/p>

       Gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTc) > 470 ms baseret på tre rutine-EKG-vurderinger udført med mindst 5 minutters mellemrum (fortrinsvis gennemført inden for 1 time) under screeningsperioden i hvile. Beregningen skal udføres ved hjælp af Fridericia-formlen (se appendiks 5 for detaljer), med gennemsnitligt QTcF > 470 ms.<\/p>

       Enhver signifikant hjertearytmi, såsom komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blok, ventrikulær arytmi, lægemiddel-ukontrolleret supraventrikulær eller nodal arytmi eller andre lægemiddel-ukontrollerede hjertearytmier.<\/p>

       Enhver risikofaktor for forlænget QTc-interval, herunder kronisk hypokaliæmi, der ikke korrigeres med tilskud, medfødt langt QT-syndrom og samtidig brug af QTc-forlængende medicin.<\/p>

       Kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association (NYHA) klasse ≥3. Ustabile eller ukontrollerede sygdomme eller tilstande relateret til eller påvirkende hjertefunktion (f.eks. ustabil angina pectoris, utilstrækkeligt kontrolleret hypertension defineret som diastolisk blodtryk > 100 mmHg og/eller systolisk blodtryk > 160 mmHg uanset antihypertensiv brug; påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin før screening er tilladt).<\/p><\/li>

    4. Diagnose af en anden aktiv malignitet, der kræver behandling inden for de seneste 3 år, anden end NSCLC. Ekskluderet er fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft og fuldstændigt resekeret carcinoma in situ af enhver type.<\/li>

    5. Tilstedeværelse af aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til:<\/p>

       Kronisk hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv med hepatitis B virus [HBV] DNA ≥ 500 IE/ml), hepatitis C (positiv anti-hepatitis C virus [HCV] antistof og positiv HCV-RNA), human immundefekt virus (HIV) infektion (positiv HIV-antistof) eller syfilisinfektion.<\/p>

       Aktiv tuberkulose. Aktiv infektion, der kræver systemisk antiinfektiv behandling (f.eks. pneumoni) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.<\/p>

       Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD eller strålepneumonitis, der kræver kortikosteroidbehandling; eller aktuelle aktive interstitielle lungeabnormiteter, der kræver medicinsk behandling eller anden klinisk intervention.<\/p>

       Aktive gastrointestinale lidelser (f.eks. ulcerative læsioner, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom) eller andre tilstande (f.eks. manglende evne til at synke undersøgelsesmedicin, tidligere større gastrointestinal kirurgi), der kan påvirke absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral undersøgelsesmedicin væsentligt.<\/p><\/li>

    6. Kendt overfølsomhed over for lægemidler af samme klasse som undersøgelseslægemidlet eller over for et af dets hjælpestoffer.<\/li>
    7. Enhver samtidig medicinsk tilstand, der kan øge risikoen for toksicitet.<\/li>
    8. Gravide eller ammende kvinder.<\/li>
    9. Aktuel deltagelse i et andet klinisk forsøg eller modtagelse af forsøgsprodukt inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.<\/li>
    10. Enhver anden omstændighed, som investigator vurderer gør patienten uegnet til studiedeltagelse, herunder tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom såsom aktive primære immundefektsygdomme og allogene organtransplantationer, som ville gøre patienten uegnet til inklusion eller forstyrre overholdelse afundersøgelsesprotokollen.<\/li><\/ol>