Vebreltinibe Mais Quimioterapia como Tratamento de Primeira Linha para NSCLC com Superexpressão de MET

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente um termo de consentimento informado (TCI) para participar no estudo; estar disposto e apto a cumprir as visitas e procedimentos relacionados com o estudo.
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.
3. Cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) confirmado histopatologicamente; são aceitáveis relatórios de patologia de outros hospitais.
4. CPNPC metastático recém-diagnosticado (estádio clínico IVA ou IVB) ou CPNPC recorrente (estadificado de acordo com o AJCC Cancer Staging Manual, 9.ª edição), não elegível para cirurgia curativa ou radioterapia.
5. CPNPC avançado sem tratamento prévio e não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.
   Para doença recorrente, é permitida terapêutica adjuvante e neoadjuvante prévia (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, agentes em investigação) ou radioterapia/radioquimioterapia definitiva com ou sem imunoterapia, terapia biológica ou agentes em investigação, se concluída pelo menos 12 meses antes da recorrência da doença.
6. Índice de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
7. Estado de negatividade para genes driver confirmado por amostra de tecido tumoral ou sangue, incluindo, mas não limitado a, mutação EGFR negativa, rearranjo ALK negativo, rearranjo ROS1 negativo, mutação KRAS G12C negativa e mutação de skipping do exão 14 do MET negativa.
   A amplificação do MET é permitida: FISH demonstrando GCN ≥ 4 ou MET/CEP7 ≥ 2, ou resultado positivo confirmado por NGS.
8. Sobrexpressão da proteína MET definida como ≥50% das células tumorais com coloração IHC 2++ ou superior.
   São aceitáveis resultados IHC de laboratório local.
9. Sobrevida global estimada de pelo menos 3 meses.

10. Valores laboratoriais que cumpram os seguintes requisitos:

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L; Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN; para doentes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × LSN; Creatinina sérica < 1,5 × LSN.
    Depuração da creatinina (CrCl) > 50 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault

11. Homens com potencial reprodutivo e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contraceção altamente eficaz desde a assinatura do consentimento informado até 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.
    Para mulheres com potencial para engravidar, deve ser realizado um teste de gravidez sérico negativo nos ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Compressão da medula espinhal.
   Metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis, a menos que o doente tenha concluído o tratamento curativo, não esteja a receber corticoterapia e tenha mantido um estado neurológico estável durante pelo menos 2 semanas após a conclusão do tratamento curativo e da terapêutica com esteroides.
   Doentes com metástases cerebrais assintomáticas podem ser incluídos se o investigador determinar que não há indicação imediata para tratamento curativo.

2. Cumprir qualquer um dos seguintes critérios de histórico de tratamento prévio:

   Cirurgia major (por ex., cirurgia intratorácica, intra-abdominal ou intrapélvica) nas 4 semanas anteriores à inscrição, ou falha na recuperação dos efeitos secundários dessa cirurgia.
   A biópsia toracoscópica e a mediastinoscopia não são consideradas cirurgia major, e os doentes podem ser inscritos 1 semana após estes procedimentos.

   Tratamento com medicina tradicional chinesa (MTC) ou medicamentos fitoterápicos chineses com indicações antitumorais na 1 semana anterior à primeira dose do medicamento em estudo.

   Tratamento com indutores fortes e/ou inibidores fortes do CYP3A4, e incapacidade de interromper esses agentes pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo e durante o período do estudo.

   Terapêutica antitumoral sistémica prévia para CPNPC avançado, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou qualquer agente em investigação, administrada como cirurgia ou radioterapia não curativa.
   Para doença recorrente, é permitida terapêutica adjuvante e neoadjuvante prévia (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, agentes em investigação) ou radioterapia/radioquimioterapia definitiva com ou sem imunoterapia, terapia biológica ou agentes em investigação apenas se concluída pelo menos 12 meses antes da recorrência da doença.

   Radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou radioterapia de campo alargado nas 4 semanas anteriores à primeira dose de vebreltinib.

   Doentes com lesões intracranianas que necessitem de tratamento local urgente para alívio dos sintomas são recomendados para exclusão, a critério do investigador.

   Qualquer doença sistémica grave ou não controlada, incluindo, mas não limitada a, outras doenças médicas ou perturbações psiquiátricas graves ou anomalias laboratoriais que, na opinião do investigador, tornem o medicamento em estudo inadequado para o doente ou prejudiquem o cumprimento do protocolo.

3. Cumprir qualquer um dos seguintes critérios de função ou doença cardíaca:

   Intervalo QT corrigido médio (QTc) > 470 ms com base em três avaliações rotineiras de ECG realizadas em repouso, com pelo menos 5 minutos de intervalo (preferencialmente concluídas dentro de 1 hora) durante o período de rastreio.
   O cálculo deve ser realizado usando a fórmula de Fridericia (ver Apêndice 5 para detalhes), com QTcF médio > 470 ms.

   Qualquer arritmia cardíaca significativa, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, arritmia ventricular, arritmia supraventricular ou nodal não controlada por medicação ou outras arritmias cardíacas não controladas por medicação.

   Qualquer fator de risco para prolongamento do intervalo QTc, incluindo hipocaliemia crónica não corrigida por suplementação, síndrome do QT longo congénito e uso concomitante de medicamentos que prolongam o QTc.

   Insuficiência cardíaca congestiva da New York Heart Association (NYHA) Classe ≥ 3.
   Doenças ou condições instáveis ou não controladas relacionadas ou que afetam a função cardíaca (por ex., angina instável, hipertensão arterial não controlada adequadamente definida como pressão arterial diastólica > 100 mmHg e/ou pressão arterial sistólica > 160 mmHg independentemente do uso de anti-hipertensivos; é permitida a iniciação ou ajuste de agentes anti-hipertensivos antes do rastreio).

4. Diagnóstico de outra neoplasia maligna ativa que necessite de tratamento nos últimos 3 anos, que não CPNPC.
   Estão excluídos o carcinoma basocelular e o carcinoma escamoso da pele completamente ressecados, e o carcinoma in situ de qualquer tipo completamente ressecado.

5. Presença de infeção ativa, incluindo, mas não limitada a:

   Hepatite B crónica (antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo com ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B [ADN VHB] ≥ 500 UI/ml), hepatite C (anticorpo anti-vírus da hepatite C [VHC] positivo e VHC-ARN positivo), infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (anticorpo VIH positivo) ou infeção por sífilis.

   Tuberculose ativa.
   Infeção ativa que necessite de terapêutica anti-infeciosa sistémica (por ex., pneumonia) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.

   História de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos ou pneumonite por radiação que necessite de corticoterapia; ou anomalias intersticiais pulmonares atuais que necessitem de terapêutica médica ou outra intervenção clínica.

   Doenças gastrointestinais ativas (por ex., lesões ulcerativas, náuseas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção não controlados) ou outras condições (por ex., incapacidade de engolir o medicamento em estudo, cirurgia gastrointestinal major prévia) que possam afetar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento oral em estudo.

6. Hipersensibilidade conhecida a medicamentos da mesma classe do medicamento em estudo ou a qualquer um dos seus excipientes.
7. Qualquer condição médica concomitante que possa aumentar o risco de toxicidade.
8. Mulheres grávidas ou a amamentar.
9. Participação atual noutro ensaio clínico ou receção de produto em investigação nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
10. Quaisquer outras circunstâncias consideradas pelo investigador como tornando o doente inelegível para participação no estudo, incluindo evidência de doença sistémica grave ou não controlada, como imunodeficiências primárias ativas e transplante de órgãos alogénicos, que tornariam o doente inadequado para inscrição ou interfeririam com o cumprimento do protocolo do estudo.