Vebreltinib Plus Chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor NSCLC met MET-overexpressie

Inclusiecriteria:<\/p>

1. Het vrijwillig ondertekenen van een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) om aan het onderzoek deel te nemen; bereid en in staat zijn om te voldoen aan studiegerelateerde bezoeken en procedures.<\/li>
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder.<\/li>
3. Pathologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC); pathologieverslagen van externe ziekenhuizen zijn acceptabel.<\/li>
4. Nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde NSCLC (klinisch stadium IVA of IVB) of recidiverende NSCLC (gestadieerd volgens de AJCC Cancer Staging Manual 9e editie), niet in aanmerking komend voor curatieve chirurgie of radiotherapie.<\/li>
5. Niet eerder behandelde gevorderde NSCLC die niet geschikt is voor curatieve chirurgie of radiotherapie. Voor recidiverende ziekte is eerdere adjuvante en neoadjuvante therapie (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen), of definitieve radiotherapie\/chemoradiotherapie met of zonder immunotherapie, biologische therapie of onderzoeksgeneesmiddelen toegestaan indien deze ten minste 12 maanden vóór ziekteherhaling is voltooid.<\/li>
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus (PS) score van 0-2.<\/li>
7. Driver-gen-negatieve status bevestigd door tumorweefsel of bloedmonster, inclusief maar niet beperkt tot negatieve EGFR-mutatie, negatieve ALK-herschikking, negatieve ROS1-herschikking, negatieve KRAS G12C-mutatie en negatieve MET exon 14 skipping-mutatie. MET-amplificatie is toegestaan: FISH die GCN ≥ 4 of MET\/CEP7 ≥ 2 aantoont, of een positief resultaat bevestigd door NGS.<\/li>
8. MET-eiwitoverexpressie gedefinieerd als ≥50\% van de tumorcellen die aankleuren bij IHC 2++ of sterker. Lokale laboratorium-IHC-resultaten zijn acceptabel.<\/li>
9. Geschatte algehele overleving van ten minste 3 maanden.<\/li>

10. Laboratoriumwaarden die aan de volgende vereisten voldoen:<\/p>

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC)≥1,5 × 10⁹\/L; Hemoglobine≥90 g\/L; Trombocyten≥75 × 10⁹\/L; Serum totaal bilirubine≤1,5×bovengrens van normaal (ULN); Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)≤3×ULN; voor patiënten met levermetastasen: AST en ALT≤5×ULN; Serumcreatinine<1,5 × ULN. Creatinineklaring (CrCl)>50 ml\/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule<\/p><\/li>

11. Mannen met voortplantingspotentieel en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een serumzwangerschapstest negatief zijn binnen ≤7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.<\/li><\/ol>

    Exclusiecriteria:<\/p>

    1. Ruggenmergcompressie. Symptomatische of instabiele hersenmetastasen, tenzij de patiënt curatieve behandeling heeft voltooid, geen corticosteroïdtherapie krijgt en ten minste 2 weken na voltooiing van de curatieve behandeling en steroïdtherapie een stabiele neurologische toestand heeft behouden. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen kunnen worden geïncludeerd als de onderzoeker vaststelt dat er geen directe indicatie is voor curatieve behandeling.<\/li>

    2. Voldoen aan een van de volgende criteria voor eerdere behandelingsgeschiedenis:<\/p>

       Grote operatie (bijv. intrathoracale, intra-abdominale of intrapelviene chirurgie) binnen 4 weken voor inschrijving, of niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke operatie. Thoracoscopische biopsie en mediastinoscopie worden niet als grote operatie beschouwd en patiënten kunnen 1 week na deze ingrepen worden geïncludeerd.<\/p>

       Behandeling met traditionele Chinese geneeskunde (TCM) of chinese patentgeneesmiddelen met antitumorindicaties binnen 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.<\/p>

       Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren en\/of sterke remmers, en het onvermogen om deze middelen ten minste 1 week voor aanvang van de onderzoeksbehandeling en gedurende de onderzoeksperiode te staken.<\/p>

       Eerdere systemische antitumortherapie voor gevorderde NSCLC, inclusief chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of enig onderzoeksgeneesmiddel, toegediend als niet-curatieve chirurgie of radiotherapie. Voor recidiverende ziekte is eerdere adjuvante en neoadjuvante therapie (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen), of definitieve radiotherapie\/chemoradiotherapie met of zonder immunotherapie, biologische therapie of onderzoeksgeneesmiddelen alleen toegestaan indien deze ten minste 12 maanden vóór ziekteherhaling is voltooid.<\/p>

       Radiotherapie van meer dan 30\% van het beenmerg, of bestraling van een groot veld binnen 4 weken vóór de eerste dosis vebreltinib.<\/p>

       Patiënten met intracraniële laesies die dringend lokale behandeling nodig hebben voor symptoomverlichting, worden aanbevolen voor uitsluiting, ter beoordeling van de onderzoeker.<\/p>

       Elke ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief maar niet beperkt tot andere ernstige medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, het onderzoeksgeneesmiddel ongeschikt maken voor de patiënt of de naleving van het protocol belemmeren.<\/p><\/li>

    3. Voldoen aan een van de volgende criteria voor hartfunctie of -ziekte:<\/p>

       Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 ms op basis van drie routinematige ECG-beoordelingen uitgevoerd met een tussenpoos van ten minste 5 minuten (bij voorkeur binnen 1 uur voltooid) tijdens de screeningsperiode in rust. De berekening wordt uitgevoerd met de Fridericia-formule (zie Bijlage 5 voor details), met gemiddelde QTcF > 470 ms.<\/p>

       Elke significante cardiale aritmie, zoals compleet linkerbundeltakblok, tweedegraads of derdegraads hartblok, ventriculaire aritmie, met medicatie ongecontroleerde supraventriculaire of nodale aritmie, of andere met medicatie ongecontroleerde hartritmestoornissen.<\/p>

       Elke risicofactor voor verlengd QTc-interval, waaronder chronische hypokaliëmie die niet corrigeerbaar is met suppletie, congenitaal lang QT-syndroom en gelijktijdig gebruik van QTc-verlengende medicijnen.<\/p>

       Congestief hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse ≥3. Instabiele of ongecontroleerde ziekten of aandoeningen gerelateerd aan of die de hartfunctie beïnvloeden (bijv. instabiele angina pectoris, onvoldoende gecontroleerde hypertensie gedefinieerd als diastolische bloeddruk > 100 mmHg en\/of systolische bloeddruk > 160 mmHg, ongeacht gebruik van antihypertensiva; starten of aanpassen van antihypertensiva vóór screening is toegestaan).<\/p><\/li>

    4. Diagnose van een andere actieve maligniteit die behandeling vereist in de afgelopen 3 jaar, anders dan NSCLC. Uitgesloten zijn volledig gereseceerd basaalceltumoren en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook.<\/li>

    5. Aanwezigheid van actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot:<\/p>

       Chronische hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief met hepatitis B-virus [HBV] DNA ≥ 500 IE\/ml), hepatitis C (positief anti-hepatitis C-virus [HCV] antilichaam en positief HCV-RNA), humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie (positief HIV-antilichaam), of syfilis-infectie.<\/p>

       Actieve tuberculose. Actieve infectie die systemische anti-infectieuze therapie vereist (bijv. pneumonie) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.<\/p>

       Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, of stralingspneumonitis die corticosteroïdtherapie vereist; of huidige actieve interstitiële longafwijkingen die medische behandeling of andere klinische interventie vereisen.<\/p>

       Actieve gastro-intestinale aandoeningen (bijv. ulceratieve laesies, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom) of andere aandoeningen (bijv. onvermogen om onderzoeksmedicatie door te slikken, eerdere grote gastro-intestinale chirurgie) die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van orale onderzoeksmedicatie significant kunnen beïnvloeden.<\/p><\/li>

    6. Bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen van dezelfde klasse als het onderzoeksgeneesmiddel of voor een van de hulpstoffen.<\/li>
    7. Elke gelijktijdige medische aandoening die het risico op toxiciteit kan verhogen.<\/li>
    8. Zwangere of zogende vrouwen.<\/li>
    9. Huidige deelname aan een andere klinische studie, of ontvangst van een onderzoeksproduct binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.<\/li>
    10. Alle andere omstandigheden die door de onderzoeker worden geacht de patiënt ongeschikt te maken voor studiedeelname, inclusief bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte zoals actieve primaire immuundeficiëntiestoornissen en allogene orgaantransplantatie, die de patiënt ongeschikt zouden maken voor inschrijving of de naleving van het onderzoeksprotocol zouden verstoren.<\/li><\/ol>