Vebreltinib w skojarzeniu z chemioterapią jako leczenie pierwszego rzutu w NSCLC z nadekspresją MET

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu; chęć i zdolność do przestrzegania wizyt i procedur związanych z badaniem.
2. Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsze.
3. Potwierdzone patologicznie niedrobnokomórkowe raka płuca (NDRP); akceptowalne są raporty patologiczne z innych szpitali.
4. Nowo zdiagnozowany przerzutowy NDRP (stopień kliniczny IVA lub IVB) lub nawracający NDRP (oceniony zgodnie z Podręcznikiem oceny zaawansowania nowotworów AJCC, wydanie 9.), niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego lub radioterapii z zamiarem wyleczenia.
5. Zaawansowany NDRP bez wcześniejszego leczenia, niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego lub radioterapii z zamiarem wyleczenia. W przypadku choroby nawrotowej, wcześniejsza terapia adjuwantowa i neoadjuwantowa (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, środki badane) lub radioterapia/chenoradioterapia z zamiarem wyleczenia z immunoterapią, terapią biologiczną lub środkami badanymi lub bez nich jest dozwolona, jeśli została zakończona co najmniej 12 miesięcy przed nawrotem choroby.
6. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – stan sprawności (PS) 0-2.
7. Status ujemny genu kierującego potwierdzony przez próbkę tkanki nowotworowej lub krwi, w tym między innymi ujemna mutacja EGFR, ujemna rearanżacja ALK, ujemna rearanżacja ROS1, ujemna mutacja KRAS G12C i ujemna mutacja pomijająca ekson 14 MET. Dozwolona jest amplifikacja MET: FISH wykazujący GCN ≥ 4 lub MET/CEP7 ≥ 2, lub wynik dodatni potwierdzony przez NGS.
8. Nadekspresja białka MET zdefiniowana jako ≥50% komórek nowotworowych barwiących się IHC 2++ lub silniej. Akceptowalne są wyniki IHC z lokalnego laboratorium.
9. Szacowane całkowite przeżycie co najmniej 3 miesiące.

10. Wartości laboratoryjne spełniające następujące wymagania:

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l; Hemoglobina ≥90 g/l; Płytki krwi ≥75 × 10⁹/l; Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 × górna granica normy (GGN); Aspataminotransferaza (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby AST i ALT ≤5 × GGN; Kreatynina w surowicy <1,5 × GGN. Klirens kreatyniny (CrCl) >50 ml/min, obliczany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

11. Mężczyźni z potencjałem reprodukcyjnym i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku badanego. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, test ciążowy z surowicy musi być ujemny w ciągu ≤7 dni przed pierwszą dawką leku badanego.

Kryteria wykluczenia:

1. Ucisk rdzenia kręgowego. Objawowe lub niestabilne przerzuty do mózgu, chyba że pacjent zakończył leczenie z zamiarem wyleczenia, nie otrzymuje terapii kortykosteroidami i utrzymuje stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia i terapii sterydowej. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni, jeśli badacz uzna, że nie ma natychmiastowego wskazania do leczenia z zamiarem wyleczenia.

2. Spełnienie któregokolwiek z następujących kryteriów dotyczących wcześniejszego leczenia:

   Poważna operacja (np. operacja wewnątrzklatkowa, wewnątrzbrzuszna lub wewnątrzmiedniczna) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiej operacji. Biopsja torakoskopowa i mediastinoskopia nie są uważane za poważną operację, a pacjenci mogą być włączeni 1 tydzień po tych procedurach.

   Leczenie tradycyjną medycyną chińską (TMC) lub chińskimi lekami patentowymi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką leku badanego.

   Leczenie silnymi induktorami i/lub silnymi inhibitorami CYP3A4, oraz niemożność odstawienia tych środków na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanego i w trakcie trwania badania.

   Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa zaawansowanego NDRP, w tym chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia lub jakikolwiek badany produkt, podawana jako niekwalifikowana do leczenia operacyjnego lub radioterapii. W przypadku choroby nawrotowej, wcześniejsza terapia adjuwantowa i neoadjuwantowa (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, środki badane) lub radioterapia/chenoradioterapia z zamiarem wyleczenia z immunoterapią, terapią biologiczną lub środkami badanymi lub bez nich jest dozwolona tylko wtedy, gdy została zakończona co najmniej 12 miesięcy przed nawrotem choroby.

   Radioterapia obejmująca więcej niż 30% szpiku kostnego lub radioterapia dużego pola w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką webreltynibu.

   Pacjenci z wewnątrzczaszkowymi zmianami wymagającymi pilnego leczenia miejscowego w celu złagodzenia objawów powinni być wykluczeni według uznania badacza.

   Każda ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym między innymi inne ciężkie zaburzenia medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza czynią lek badany nieodpowiednim dla pacjenta lub upośledzają zgodność z protokołem.

3. Spełnienie któregokolwiek z następujących kryteriów dotyczących funkcji lub choroby serca:

   Średni skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms na podstawie trzech rutynowych badań EKG wykonanych w odstępie co najmniej 5 minut (najlepiej w ciągu 1 godziny) podczas okresu przesiewowego w spoczynku. Obliczenia należy wykonać za pomocą wzoru Fridericia (szczegóły w Dodatku 5), ze średnim QTcF > 470 ms.

   Każda znacząca arytmia serca, taka jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok drugiego lub trzeciego stopnia, arytmia komorowa, niekontrolowana lekami arytmia nadkomorowa lub węzłowa lub inne niekontrolowane lekami arytmie.

   Każdy czynnik ryzyka wydłużenia odstępu QTc, w tym przewlekła hipokaliemia nieskorygowana suplementacją, wrodzony zespół długiego QT i jednoczesne stosowanie leków wydłużających QTc.

   Zastoinowa niewydolność serca klasy NYHA ≥3. Niestabilne lub niekontrolowane choroby lub stany związane z funkcją serca lub na nią wpływające (np. niestabilna dusznica bolesna, nieodpowiednio kontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg i/lub skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg niezależnie od stosowania leków przeciwnadciśnieniowych; dozwolone jest rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych przed badaniem przesiewowym).

4. Rozpoznanie innego aktywnego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat, innego niż NDRP. Wyklucza się całkowicie wyciętego raka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego skóry oraz całkowicie usuniętego raka in situ dowolnego typu.

5. Obecność aktywnej infekcji, w tym między innymi:

   Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] ≥ 500 IU/ml), zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała anty-HCV i dodatnie HCV-RNA), zakażenie wirusem niedoboru odporności ludzkiej (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV) lub zakażenie kiłą.

   Aktywna gruźlica. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego (np. zapalenie płuc) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badanego.

   Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD), polekowej choroby śródmiąższowej płuc lub popromiennego zapalenia płuc wymagających leczenia kortykosteroidami; lub obecne aktywne śródmiąższowe nieprawidłowości płucne wymagające leczenia lub innej interwencji klinicznej.

   Czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. zmiany wrzodziejące, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania) lub inne stany (np. niemożność połknięcia leku badanego, wcześniejsza poważna operacja żołądkowo-jelitowa), które mogą znacząco wpływać na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie doustnego leku badanego.

6. Znana nadwrażliwość na leki z tej samej klasy co lek badany lub na którykolwiek z jego składników.
7. Każdy współistniejący stan medyczny, który może zwiększać ryzyko toksyczności.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
9. Obecny udział w innym badaniu klinicznym lub otrzymanie produktu badanego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badanego.
10. Jakiekolwiek inne okoliczności uznane przez badacza za dyskwalifikujące pacjenta z udziału w badaniu, w tym dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak czynne pierwotne zaburzenia odporności i przeszczepienie narządu allogenicznego, co czyni pacjenta nieodpowiednim do włączenia lub zakłóca zgodność z protokołem badania.