Вебрельтиниб Плюс Химиотерапия в Качестве Первой Линии Лечения НМРЛ С Гиперэкспрессией MET

Критерии включения:

1. Добровольно подписать письменную форму информированного согласия (ICF) на участие в исследовании; быть готовым и способным соблюдать визиты и процедуры, связанные с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
3. Гистологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ); патологические заключения из других больниц принимаются.
4. Впервые выявленный метастатический НМРЛ (клиническая стадия IVA или IVB) или рецидивирующий НМРЛ (стадированный в соответствии с руководством по стадированию рака AJCC, 9-е издание), который не подлежит хирургическому лечению или лучевой терапии с лечебной целью.
5. Ранее нелеченный распространенный НМРЛ, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии с лечебной целью. При рецидиве допускается предшествующая адъювантная и неоадъювантная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, исследуемые препараты) или радикальная лучевая терапия/химиолучевая терапия с иммунотерапией, биологической терапией или исследуемыми препаратами или без них, если она завершена не менее чем за 12 месяцев до рецидива заболевания.
6. Оценка общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
7. Отрицательный статус по драйверным генам, подтвержденный образцом опухолевой ткани или крови, включая, но не ограничиваясь: отрицательная мутация EGFR, отрицательная перестройка ALK, отрицательная перестройка ROS1, отрицательная мутация KRAS G12C и отрицательная мутация пропуска экзона 14 MET. Амплификация MET допускается: FISH, демонстрирующий GCN ≥ 4 или MET/CEP7 ≥ 2, или положительный результат, подтвержденный NGS.
8. Гиперэкспрессия белка MET, определяемая как ≥ 50% опухолевых клеток, окрашивающихся при IHC 2++ или сильнее. Принимаются результаты локальной лабораторной IHC.
9. Предполагаемая общая выживаемость не менее 3 месяцев.

10. Лабораторные показатели, соответствующие следующим требованиям:

    Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л; Гемоглобин ≥ 90 г/л; Тромбоциты ≥ 75 × 10⁹/л; Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН; для пациентов с метастазами в печени АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН; Креатинин сыворотки < 1,5 × ВГН. Клиренс креатинина (КК) > 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

11. Мужчины с репродуктивным потенциалом и женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Для женщин детородного возраста сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным в течение ≥ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Компрессия спинного мозга. Симптоматические или нестабильные метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда пациент завершил лечебное лечение, не получает кортикостероидную терапию и сохраняет стабильный неврологический статус не менее 2 недель после завершения лечебного лечения и стероидной терапии. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг могут быть включены, если исследователь определяет, что нет немедленных показаний для лечебного лечения.

2. Соответствие любому из следующих критериев предшествующего лечения:

   Большая хирургическая операция (например, интраторакальная, интраабдоминальная или интратазовая операция) в течение 4 недель до включения в исследование, или отсутствие восстановления после побочных эффектов такой операции. Торакоскопическая биопсия и медиастиноскопия не считаются большими операциями, и пациенты могут быть включены через 1 неделю после этих процедур.

   Лечение препаратами традиционной китайской медицины (ТКМ) или китайскими патентованными лекарствами с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

   Лечение сильными индукторами и/или сильными ингибиторами CYP3A4, и невозможность отменить эти препараты не менее чем за 1 неделю до начала исследуемого лечения и в течение периода исследования.

   Предшествующая системная противоопухолевая терапия распространенного НМРЛ, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или любой исследуемый препарат, проведенная вне рамок нелечебной хирургии или лучевой терапии. При рецидиве предшествующая адъювантная и неоадъювантная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, исследуемые препараты) или радикальная лучевая терапия/химиолучевая терапия с иммунотерапией, биологической терапией или исследуемыми препаратами или без них допускается только в том случае, если она завершена не менее чем за 12 месяцев до рецидива заболевания.

   Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или широкопольная лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы вебрелтиниба.

   Пациентам с внутричерепными поражениями, требующими неотложного локального лечения для облегчения симптомов, рекомендуется исключение по усмотрению исследователя.

   Любое тяжелое или неконтролируемое системное заболевание, включая, но не ограничиваясь, другие тяжелые медицинские или психиатрические расстройства или лабораторные аномалии, которые, по мнению исследователя, делают исследуемый препарат неприемлемым для пациента или нарушают соблюдение протокола.

3. Соответствие любому из следующих критериев функции сердца или заболевания:

   Средний корригированный интервал QT (QTc) > 470 мс на основании трех стандартных оценок ЭКГ, выполненных с интервалом не менее 5 минут (желательно в течение 1 часа) в состоянии покоя в период скрининга. Расчет должен проводиться с использованием формулы Фридериции (см. Приложение 5 для деталей), со средним QTcF > 470 мс.

   Любая значительная сердечная аритмия, такая как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, желудочковая аритмия, неконтролируемая лекарствами суправентрикулярная или узловая аритмия, или другие неконтролируемые лекарствами сердечные аритмии.

   Любые факторы риска удлинения интервала QTc, включая хроническую гипокалиемию, не корригируемую добавками, врожденный синдром удлиненного QT и сопутствующее применение лекарств, удлиняющих интервал QTc.

   Застойная сердечная недостаточность класса ≥ III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Нестабильные или неконтролируемые заболевания или состояния, связанные или влияющие на функцию сердца (например, нестабильная стенокардия, недостаточно контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. и/или систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. независимо от применения антигипертензивных препаратов; допускается начало или коррекция антигипертензивной терапии до скрининга).

4. Диагноз другого активного злокачественного новообразования, требующего лечения в течение последних 3 лет, кроме НМРЛ. Исключаются полностью резецированный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированная карцинома in situ любого типа.

5. Наличие активной инфекции, включая, но не ограничиваясь:

   Хронический гепатит В (поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] положительный с ДНК вируса гепатита В [HBV] ≥ 500 МЕ/мл), гепатит С (положительные антитела к вирусу гепатита С [HCV] и положительная РНК-HCV), инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ) или сифилитическая инфекция.

   Активный туберкулез. Активная инфекция, требующая системной противоинфекционной терапии (например, пневмония) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   В анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированное ИЗЛ или лучевой пневмонит, потребовавшие кортикостероидной терапии; или текущие активные интерстициальные аномалии легких, требующие медикаментозного лечения или другого клинического вмешательства.

   Активные желудочно-кишечные расстройства (например, язвенные поражения, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции) или другие состояния (например, неспособность проглотить исследуемый препарат, предшествующая большая операция на желудочно-кишечном тракте), которые могут существенно повлиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение перорального исследуемого препарата.

6. Известная гиперчувствительность к препаратам того же класса, что и исследуемый препарат, или к любому из его вспомогательных веществ.
7. Любое сопутствующее медицинское состояние, которое может повысить риск токсичности.
8. Беременные или кормящие женщины.
9. Текущее участие в другом клиническом исследовании, или получение исследуемого продукта в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
10. Любые другие обстоятельства, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в исследовании, включая признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, такого как активные первичные иммунодефицитные расстройства и трансплантация аллогенных органов, что может сделать пациента непригодным для включения или помешать соблюдению протокола исследования.