視床下部のミクログリア応答に及ぼす食事の脂質含量の影響に関する研究。健康な男性被験者を対象とした単一施設前向きコホート研究 (GLIPID)

肥満とその合併症は、現代社会において増大する公衆衛生上の問題です。食物摂取、より広くはエネルギー代謝の調節に関わる生物学的メカニズムをより深く理解することで、この状態の管理が改善されるはずです。

最近の研究では、1回の食事を摂るだけで免疫系の活性化が急速に引き起こされることが示されています。これにより、食後、全身性かつ一過性の炎症反応が生じます（Emerson SR, Adv Nutr 2017）。この反応は、健康な人でも肥満の人でも見られます。また、げっ歯類でも観察されており、前臨床研究を通じて現象の理解が進んでいます。この食後炎症は、消化管におけるマクロファージの活性化と、循環中の炎症性マーカーの上昇によって特徴づけられます。細胞レベルでは、栄養素はインフラマソームと呼ばれる細胞内分子センサーを活性化します。これは、NLRP3（Nod様受容体ピリンドメイン含有3）やASC（アポトーシス関連スペック様タンパク質、CARDドメイン含有）などのタンパク質のオリゴマー化によって形成される多タンパク質複合体です。このセンサーは、カスパーゼ1と呼ばれる酵素を活性化し、プロインターロイキン1β（pro-IL-1β）を成熟した活性型であるIL-1βに変換します。この分子メカニズムにより、栄養シグナルが免疫応答に変換されます。

生理的条件下では、この急性反応は体内に有益な効果をもたらすようです。実際、インスリン分泌とブドウ糖利用を刺激することで、血糖コントロールに肯定的な役割を果たします（Dror, Nat Immunol 2017）。しかし、慢性的な過食や飽和脂肪・単純糖質の過剰摂取の状況では、この全身性炎症は有害となり、脂肪細胞の肥大、インスリン抵抗性、肝脂肪症、血管障害を促進します（Hotamisligil, Nature 2017）。

マウスにおいて、私たちのチームは最近、中枢神経系での食後炎症反応の存在を実証しました（Cansell, Glia 2021）。この反応は特に視床下部で起こります。視床下部は、食物摂取とエネルギー代謝の制御に関与する脳構造です。この反応は、食後期の開始から3時間で見られるミクログリアの反応性によって特徴づけられます。この食後のミクログリア活性化は、高脂肪食を摂取した後に起こりますが、標準的なバランス食の摂取後にはほとんどまたは全く観察されません。これは、視床下部ミクログリアの形態変化、例えばミクログリア突起の長さと分岐の増加によって特徴づけられます。このグリオーシスは、ミクログリア細胞におけるIL-1βの発現増加と関連しています。したがって、高脂肪食の3時間後に観察される食後グリオーシスは炎症性です。ミクログリア細胞でインフラマソームを除去できる標的遺伝学的アプローチを用いて、チームは食後グリオーシスが満腹効果を発揮し、高カロリー・高脂肪食後のその後の食物摂取を制限することを示しました。したがって、ミクログリア炎症は、エネルギー摂取を制限することを目的とした適応的な恒常性応答の武器の、さらなる構成要素であると考えられます。

私たちの臨床プロジェクトでは、マウスでの基礎的知見をヒトに応用することを目指します。具体的には、標準食または高脂肪食後のヒト脳における食後視床下部グリオーシスを調査します。最初の研究は、ホルモン周期が視床下部反応に及ぼす影響を避けるため、健常な男性被験者のみを対象とします。生理的加齢が視床下部ミクログリア炎症反応に与える影響も考慮します。