Studie av hypothalamus mikroglierespons som en funksjon av måltidets lipidinnhold hos mennesker. En enkeltsenter prospektiv kohortstudie hos friske mannlige forsøkspersoner (GLIPID)

Fedme og dens komplikasjoner representerer et økende folkehelseproblem i samfunnet vårt. En bedre forståelse av de biologiske mekanismene involvert i regulering av matinntak – og mer bredt, energimetabolisme – bør føre til bedre håndtering av denne tilstanden.

Nylige studier har vist at inntak av et enkelt måltid raskt kan utløse aktivering av immunsystemet. Dette fører til en postprandial, systemisk og forbigående betennelsesrespons (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Den finnes hos både friske og overvektige individer. Det er også observert hos gnagere, noe som muliggjør prekliniske studier for bedre å forstå fenomenet. Denne postprandiale betennelsen er karakterisert ved aktivering av makrofager i mage-tarmkanalen og ved forhøyede nivåer av sirkulerende proinflammatoriske markører. På cellenivå aktiverer næringsstoffer en intracellulær molekylær sensor kalt inflammasomet, som er et multiproteinkompleks dannet ved oligomerisering av proteiner inkludert NLRP3 (Nod-lignende reseptorer pyrindomeneholdig 3) og ASC (apoptoseassosiert speck-lignende protein inneholdende et CARD-domene). Denne sensoren aktiverer kaspase 1, et enzym som konverterer pro-interleukin 1β (pro-IL-1β) til sin modne og aktive form, IL-1β. Denne molekylære mekanismen konverterer det ernæringsmessige signalet til en immunrespons.

Under fysiologiske forhold synes denne akutte responsen å ha gunstige effekter på kroppen. Faktisk spiller den en positiv rolle i blodsukkerkontroll ved å stimulere insulinsekresjon og glukoseutnyttelse (Dror, Nat Immunol 2017). Imidlertid, i sammenheng med kronisk overspising og overdreven inntak av mettet fett og enkle sukkerarter, blir denne systemiske betennelsen skadelig, og fremmer adipocytt hypertrofi, insulinresistens, hepatisk steatose og vaskulær skade (Hotamisligil, Nature 2017).

I mus har teamet vårt nylig demonstrert eksistensen av en postprandial betennelsesrespons i sentralnervesystemet (Cansell, Glia 2021). Denne responsen oppstår spesifikt i hypothalamus, en hjernestruktur involvert i regulering av matinntak og kontroll av energimetabolisme. Den er karakterisert ved mikroglial reaktivitet synlig allerede 3 timer etter starten av den postprandiale fasen. Denne postprandiale mikrogliale aktiveringen oppstår etter inntak av et fettrikt måltid, mens den sjelden eller aldri observeres etter inntak av et standard balansert måltid. Den er karakterisert ved en morfologisk endring i hypothalamiske mikroglieceller, inkludert en økning i lengden av mikrogliale utløpere og deres forgrening. Denne gliosen er assosiert med økt ekspresjon av IL-1β i mikroglieceller. Dermed er gliosen observert 3 timer etter et fettrikt måltid betennelsesfremmende. Ved bruk av en målrettet genetisk tilnærming som muliggjør fjerning av inflammasomet i mikroglieceller, demonstrerer teamet at postprandial gliosis har en metthetsfremmende effekt, og begrenser påfølgende matinntak etter et kaloririkt, fettrikt måltid. Således ser mikroglial betennelse ut til å være en ytterligere komponent i kroppens arsenal av adaptive homeostatiske responser rettet mot å begrense energiintak.

Vårt kliniske prosjekt vil innebære å oversette våre grunnleggende funn i mus til mennesker. Dette vil innebære å undersøke postprandial hypothalamisk gliosis i den menneskelige hjernen etter et standard måltid eller et fettrikt måltid. De innledende studiene vil bli utført utelukkende på friske mannlige forsøkspersoner for å unngå påvirkning av hormonsyklusen på den hypothalamiske responsen. Påvirkningen av fysiologisk aldring på den hypothalamiske mikrogliale betennelsesresponsen vil også bli tatt i betraktning.