Studie der hypothalamischen Mikroglia-Reaktion als Funktion des Lipidgehalts einer Mahlzeit bei Menschen. Eine monozentrische prospektive Kohortenstudie bei gesunden männlichen Probanden (GLIPID)

Adipositas und ihre Komplikationen stellen ein wachsendes Problem der öffentlichen Gesundheit in unserer Gesellschaft dar. Ein besseres Verständnis der biologischen Mechanismen, die an der Regulierung der Nahrungsaufnahme und - allgemeiner - des Energiestoffwechsels beteiligt sind, sollte zu einer verbesserten Behandlung dieser Erkrankung führen.

Neuere Studien haben gezeigt, dass die Aufnahme einer einzelnen Mahlzeit schnell die Aktivierung des Immunsystems auslösen kann. Dies führt zu einer postprandialen, systemischen und transienten entzündlichen Reaktion (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Sie tritt sowohl bei gesunden als auch bei übergewichtigen Menschen auf. Dies wurde auch bei Nagetieren beobachtet, was präklinische Studien zum besseren Verständnis des Phänomens ermöglicht. Diese postprandiale Entzündung ist durch die Aktivierung von Makrophagen im Gastrointestinaltrakt und durch erhöhte Spiegel zirkulierender pro-inflammatorischer Marker gekennzeichnet. Auf zellulärer Ebene aktivieren Nährstoffe einen intrazellulären molekularen Sensor, das Inflammasom, ein multiproteiner Komplex, der durch die Oligomerisierung von Proteinen wie NLRP3 (Nod-like Rezeptor Pyridomäne enthaltend 3) und ASC (Apoptose-assoziiertes speckähnliches Protein mit einer CARD-Domäne) gebildet wird. Dieser Sensor aktiviert Caspase 1, ein Enzym, das Pro-Interleukin 1β (pro-IL-1β) in seine reife und aktive Form, IL-1β, umwandelt. Dieser molekulare Mechanismus wandelt das Nährstoffsignal in eine Immunantwort um.

Unter physiologischen Bedingungen scheint diese akute Reaktion vorteilhafte Wirkungen auf den Körper zu haben. Tatsächlich spielt sie eine positive Rolle bei der Blutzuckerkontrolle, indem sie die Insulinsekretion und Glukoseverwertung stimuliert (Dror, Nat Immunol 2017). Im Kontext von chronischem Überessen und übermäßigem Konsum von gesättigten Fetten und einfachen Zuckern wird diese systemische Entzündung jedoch schädlich und fördert Adipozytenhypertrophie, Insulinresistenz, hepatische Steatose und vaskuläre Schäden (Hotamisligil, Nature 2017).

Bei Mäusen hat unser Team kürzlich die Existenz einer postprandialen entzündlichen Reaktion im zentralen Nervensystem nachgewiesen (Cansell, Glia 2021). Diese Reaktion tritt spezifisch im Hypothalamus auf, einer Gehirnstruktur, die an der Regulierung der Nahrungsaufnahme und der Kontrolle des Energiestoffwechsels beteiligt ist. Sie ist durch eine mikrogliale Reaktivität gekennzeichnet, die bereits 3 Stunden nach Beginn der postprandialen Phase sichtbar ist. Diese postprandiale mikrogliale Aktivierung erfolgt nach der Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit, während sie nach der Aufnahme einer standardmäßigen ausgewogenen Mahlzeit selten oder nie beobachtet wird. Sie ist durch eine morphologische Veränderung der hypothalamischen Mikroglia gekennzeichnet, einschließlich einer Zunahme der Länge der Mikrogliafortsätze und ihrer Verzweigung. Diese Gliose ist mit einer erhöhten Expression von IL-1β in Mikrogliazellen verbunden. Somit ist die postprandiale Gliose, die 3 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit beobachtet wird, entzündlich. Unter Verwendung eines gezielten genetischen Ansatzes, der die Ausschaltung des Inflammasoms in Mikrogliazellen ermöglicht, zeigt das Team, dass die postprandiale Gliose einen sättigenden Effekt ausübt, der die anschließende Nahrungsaufnahme nach einer kalorienreichen, fettreichen Mahlzeit begrenzt. Somit scheint die mikrogliale Entzündung eine zusätzliche Komponente im Arsenal der adaptiven homöostatischen Reaktionen des Körpers zu sein, die darauf abzielen, die Energieaufnahme zu begrenzen.

Unser klinisches Projekt wird die Übertragung unserer grundlegenden Erkenntnisse von Mäusen auf den Menschen beinhalten. Dabei wird die postprandiale hypothalamische Gliose im menschlichen Gehirn nach einer Standardmahlzeit oder einer fettreichen Mahlzeit untersucht. Die ersten Studien werden ausschließlich an gesunden männlichen Probanden durchgeführt, um den Einfluss des Hormonzyklus auf die hypothalamische Reaktion zu vermeiden. Der Einfluss der physiologischen Alterung auf die entzündliche mikrogiale Reaktion des Hypothalamus wird ebenfalls berücksichtigt.