Étude de la réponse microgliale hypothalamique en fonction de la teneur en lipides d'un repas chez l'humain. Une étude de cohorte prospective monocentrique chez des sujets masculins en bonne santé (GLIPID)

L'obésité et ses complications représentent un problème de santé publique croissant dans notre société. Une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire et, plus largement, du métabolisme énergétique devrait permettre une meilleure prise en charge de cette pathologie.

Des études récentes ont montré que la consommation d'un seul repas peut rapidement déclencher l'activation du système immunitaire. Il en résulte une réponse inflammatoire postprandiale, systémique et transitoire (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Elle est retrouvée aussi bien chez les sujets sains que chez les sujets obèses. Elle a également été observée chez les rongeurs, permettant des études précliniques pour mieux comprendre le phénomène. Cette inflammation postprandiale est caractérisée par une activation des macrophages du tractus gastro-intestinal et une augmentation du taux systémique des marqueurs pro-inflammatoires circulants. Au niveau cellulaire, les nutriments activent un capteur moléculaire intracellulaire nommé l'inflammasome, complexe multiprotéique formé par l'oligomérisation des protéines NLRP3 (Nod-like receptors pyrin domain-containing 3) et ASC (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD domain). Ce capteur active la caspase 1, enzyme qui transforme la pro-interleukine 1β (pro-IL-1β) en sa forme mature et active, l'IL-1β. Ce mécanisme moléculaire convertit le signal nutritionnel en réponse immune.

En condition physiologique, cette réponse aiguë semble avoir des effets bénéfiques sur l'organisme. En effet, elle joue un rôle positif dans le contrôle de la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline et l'utilisation du glucose (Dror, Nat Immunol 2017). Cependant, dans un contexte de surnutrition chronique et de consommation excessive de gras saturés et de sucres simples, cette inflammation systémique devient néfaste en favorisant l'hypertrophie adipocytaire, la résistance à l'insuline, la stéatose hépatique et les lésions vasculaires (Hotamisligil, Nature 2017).

Notre équipe a récemment mis en évidence chez la souris l'existence d'une réponse inflammatoire postprandiale au niveau du système nerveux central (Cansell, Glia 2021). Cette réponse est localisée spécifiquement dans l'hypothalamus, une structure cérébrale impliquée dans la régulation de la prise alimentaire et le contrôle du métabolisme énergétique. Elle est caractérisée par une réactivité microgliale visible dès 3 heures après le début de la phase postprandiale. Cette activation microgliale postprandiale survient après l'ingestion d'un repas riche en lipides, alors qu'elle est rarement ou jamais observée après l'ingestion d'un repas standard équilibré. Elle se caractérise par la plasticité morphologique de la microglie hypothalamique, notamment une augmentation de la longueur des prolongements microgliaux et de leur ramification. Cette gliose est associée à une augmentation de l'expression d'IL-1β dans les cellules microgliales. Ainsi, la gliose postprandiale observée 3h après un repas riche en lipides est inflammatoire. En utilisant une approche génétique ciblée permettant l'ablation de l'inflammasome dans les cellules microgliales, notre équipe démontre que la gliose postprandiale exerce un effet rassasiant limitant la prise alimentaire ultérieure suite à un repas hypercalorique riche en lipides. Ainsi, l'inflammation microgliale serait une composante supplémentaire de la panoplie de réponses homéostatiques adaptatives mises en œuvre par l'organisme pour limiter les apports énergétiques.

Notre projet clinique consistera à transposer nos résultats fondamentaux chez la souris à l'homme. Il s'agira d'étudier la gliose hypothalamique postprandiale dans le cerveau humain suite à un repas standard ou un repas riche en lipides. Les études initiales se dérouleront uniquement chez des sujets sains masculins pour ne pas subir l'influence du cycle hormonal sur la réponse hypothalamique. L'impact du vieillissement physiologique sur la réponse inflammatoire microgliale hypothalamique sera également pris en compte.