Исследование реакции микроглии гипоталамуса в зависимости от содержания липидов в пище у человека. Одноцентровое проспективное когортное исследование здоровых мужчин. (GLIPID)

Ожирение и его осложнения представляют собой растущую проблему общественного здравоохранения в нашем обществе. Более глубокое понимание биологических механизмов, участвующих в регуляции потребления пищи и, в более широком смысле, энергетического обмена, должно привести к улучшению лечения этого состояния.

Недавние исследования показали, что прием пищи может быстро запустить активацию иммунной системы. Это приводит к постпрандиальному, системному и транзиторному воспалительному ответу (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Он наблюдается как у здоровых людей, так и у людей с ожирением. Также он был отмечен у грызунов, что позволяет проводить доклинические исследования для лучшего понимания явления. Это постпрандиальное воспаление характеризуется активацией макрофагов в желудочно-кишечном тракте и повышением уровней циркулирующих провоспалительных маркеров. На клеточном уровне питательные вещества активируют внутриклеточный молекулярный сенсор, называемый инфламмасомой, который представляет собой мультибелковый комплекс, образующийся в результате олигомеризации белков, включая NLRP3 (Nod-подобные рецепторы, содержащие пириновый домен 3) и ASC (апоптоз-ассоциированный спекл-подобный белок, содержащий CARD домен). Этот сенсор активирует каспазу 1, фермент, который превращает про-интерлейкин 1β (про-IL-1β) в его зрелую и активную форму, IL-1β. Этот молекулярный механизм преобразует пищевой сигнал в иммунный ответ.

В физиологических условиях этот острый ответ, по-видимому, оказывает благотворное влияние на организм. Действительно, он играет положительную роль в контроле уровня глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и утилизацию глюкозы (Dror, Nat Immunol 2017). Однако в условиях хронического переедания и чрезмерного потребления насыщенных жиров и простых сахаров это системное воспаление становится вредным, способствуя гипертрофии адипоцитов, инсулинорезистентности, стеатозу печени и повреждению сосудов (Hotamisligil, Nature 2017).

У мышей наша команда недавно продемонстрировала существование постпрандиального воспалительного ответа в центральной нервной системе (Cansell, Glia 2021). Этот ответ происходит специфически в гипоталамусе – структуре мозга, участвующей в регуляции потребления пищи и контроле энергетического обмена. Он характеризуется реактивностью микроглии, заметной уже через 3 часа после начала постпрандиальной фазы. Эта постпрандиальная активация микроглии происходит после употребления пищи с высоким содержанием жиров, тогда как после приема стандартной сбалансированной пищи она наблюдается редко или никогда. Она характеризуется морфологическими изменениями гипоталамической микроглии, включая увеличение длины отростков микроглии и их ветвление. Этот глиоз связан с повышенной экспрессией IL-1β в клетках микроглии. Таким образом, постпрандиальный глиоз, наблюдаемый через 3 часа после приема пищи с высоким содержанием жиров, является воспалительным. Используя направленный генетический подход, позволяющий удалять инфламмасому в клетках микроглии, команда демонстрирует, что постпрандиальный глиоз оказывает насыщающее действие, ограничивая последующее потребление пищи после высококалорийного приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом, воспаление микроглии, по-видимому, является дополнительным компонентом в арсенале адаптивных гомеостатических реакций организма, направленных на ограничение потребления энергии.

Наш клинический проект будет включать перевод наших фундаментальных результатов на мышах на человека. Это будет включать исследование постпрандиального гипоталамического глиоза в головном мозге человека после стандартного приема пищи или приема пищи с высоким содержанием жиров. Первоначальные исследования будут проводиться только на здоровых мужчинах, чтобы избежать влияния гормонального цикла на гипоталамический ответ. Также будет учтено влияние физиологического старения на воспалительный ответ микроглии гипоталамуса.