Badanie odpowiedzi mikrogleju podwzgórza w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku u ludzi. Jednoośrodkowe prospektywne badanie kohortowe u zdrowych mężczyzn (GLIPID)

Otyłość i jej powikłania stanowią rosnący problem zdrowia publicznego w naszym społeczeństwie. Lepsze zrozumienie mechanizmów biologicznych zaangażowanych w regulację spożycia pokarmu - i szerzej, metabolizmu energetycznego - powinno prowadzić do lepszego zarządzania tą chorobą.

Ostatnie badania wykazały, że spożycie pojedynczego posiłku może szybko wywołać aktywację układu odpornościowego. Prowadzi to do poposiłkowej, ogólnoustrojowej i przejściowej odpowiedzi zapalnej (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Występuje ona zarówno u osób zdrowych, jak i otyłych. Zaobserwowano ją również u gryzoni, co umożliwia badania przedkliniczne mające na celu lepsze zrozumienie tego zjawiska. To poposiłkowe zapalenie charakteryzuje się aktywacją makrofagów w przewodzie pokarmowym oraz podwyższonym poziomem krążących mediatorów stanu zapalnego. Na poziomie komórkowym składniki odżywcze aktywują wewnątrzkomórkowy czujnik molekularny zwany inflammasomem, który jest wielobiałkowym kompleksem powstałym w wyniku oligomeryzacji białek, w tym NLRP3 (receptory NOD-like zawierające domenę pyrin 3) i ASC (białko związane z apoptozą zawierające domenę CARD). Ten czujnik aktywuje kaspazę 1, enzym przekształcający pro-interleukinę 1β (pro-IL-1β) w jej dojrzałą i aktywną formę, IL-1β. Ten mechanizm molekularny przekształca sygnał żywieniowy w odpowiedź immunologiczną.

W warunkach fizjologicznych ta ostra odpowiedź wydaje się mieć korzystny wpływ na organizm. Rzeczywiście, odgrywa pozytywną rolę w kontroli glikemii poprzez stymulację wydzielania insuliny i wykorzystania glukozy (Dror, Nat Immunol 2017). Jednak w kontekście przewlekłego przejadania się i nadmiernego spożycia tłuszczów nasyconych oraz cukrów prostych to ogólnoustrojowe zapalenie staje się szkodliwe, sprzyjając przerostowi adipocytów, insulinooporności, stłuszczeniu wątroby i uszkodzeniom naczyń (Hotamisligil, Nature 2017).

U myszy nasz zespół niedawno wykazał istnienie poposiłkowej odpowiedzi zapalnej w ośrodkowym układzie nerwowym (Cansell, Glia 2021). Odpowiedź ta występuje szczególnie w podwzgórzu, strukturze mózgu zaangażowanej w regulację spożycia pokarmu i kontrolę metabolizmu energetycznego. Charakteryzuje się reaktywnością mikrogleju widoczną już 3 godziny po rozpoczęciu fazy poposiłkowej. To poposiłkowe pobudzenie mikrogleju występuje po spożyciu posiłku wysokotłuszczowego, natomiast rzadko lub nigdy nie jest obserwowane po spożyciu standardowego zbilansowanego posiłku. Charakteryzuje się zmianą morfologiczną mikrogleju podwzgórza, w tym wzrostem długości wypustek mikrogleju i ich rozgałęzienia. Tej glejozie towarzyszy zwiększona ekspresja IL-1β w komórkach mikrogleju. Zatem poposiłkowa glejoza obserwowana 3 godziny po posiłku wysokotłuszczowym ma charakter zapalny. Stosując ukierunkowane podejście genetyczne, które umożliwia ablację inflammasomu w komórkach mikrogleju, zespół wykazuje, że poposiłkowa glejoza wywiera efekt sycący, ograniczając dalsze spożycie pokarmu po wysokokalorycznym, wysokotłuszczowym posiłku. Tym samym zapalenie mikrogleju wydaje się być dodatkowym elementem w arsenale adaptacyjnych odpowiedzi homeostatycznych organizmu, mających na celu ograniczenie spożycia energii.

Nasz projekt klinczny będzie polegał na przeniesieniu naszych podstawowych odkryć u myszy na ludzi. Obejmie badanie poposiłkowej glejozy podwzgórza w ludzkim mózgu po standardowym posiłku lub posiłku wysokotłuszczowym. Wstępne badania zostaną przeprowadzone wyłącznie u zdrowych mężczyzn, aby uniknąć wpływu cyklu hormonalnego na odpowiedź podwzgórza. Uwzględniony zostanie również wpływ fizjologicznego starzenia się na odpowiedź zapalną mikrogleju w podwzgórzu.