人体下丘脑小胶质细胞反应与膳食脂质含量关系的研究。一项在健康男性受试者中进行的单中心前瞻性队列研究 (GLIPID)

肥胖及其并发症是当今社会日益严重的公共卫生问题。
更好地理解食物摄入调控——更广泛地说，能量代谢——所涉及的生物机制，应该能改善对这种状况的管理。

近期研究表明，单次进餐可迅速触发免疫系统的激活。
这会导致餐后、全身性的、一过性的炎症反应（Emerson SR, Adv Nutr 2017）。
这种情况在健康人和肥胖者中均存在。
在啮齿类动物中也观察到这一现象，使得临床前研究能够更好地理解这一现象。
这种餐后炎症的特点是胃肠道中巨噬细胞的激活以及循环促炎标志物水平的升高。
在细胞水平上，营养物质激活了一种称为炎症小体的细胞内核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）多蛋白复合物，该复合物由包括NLRP3（NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3）和ASC（凋亡相关斑点样蛋白）等蛋白质的寡聚化形成。
该传感器激活caspase 1酶，后者将前白细胞介素1β（pro-IL-1β）转化为其成熟和活性形式IL-1β。
这一分子机制将营养信号转换为免疫反应。

在生理条件下，这种急性反应似乎对身体有益。
事实上，它通过刺激胰岛素分泌和葡萄糖利用，在血糖控制中发挥积极作用（Dror, Nat Immunol 2017）。
然而，在长期暴饮暴食以及过量摄入饱和脂肪和简单糖类的情况下，这种全身性炎症变得有害，促进脂肪细胞肥大、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和血管损伤（Hotamisligil, Nature 2017）。

在小鼠中，我们团队最近证明了中枢神经系统中存在餐后炎症反应（Cansell, Glia 2021）。
这种反应特异性地发生于下丘脑，这是一个参与调控食物摄入和能量代谢的大脑结构。
其特点是进食后3小时即可观察到小胶质细胞反应性。
这种餐后小胶质细胞激活发生在摄入高脂餐后，而在摄入标准均衡餐后很少或从未观察到。
其表现为下丘脑小胶质细胞的形态变化，包括小胶质细胞突起长度和分支数量的增加。
这种胶质增生伴随着小胶质细胞中IL-1β表达的增加。
因此，高脂餐后3小时观察到的餐后胶质增生是炎症性的。
通过使用靶向遗传学方法消融小胶质细胞中的炎症小体，该团队证明餐后胶质增生产生饱腹感，限制后续对高热量、高脂肪餐的食物摄入。
因此，小胶质细胞炎症似乎是身体旨在限制能量摄入的适应性稳态反应武器库中的一个额外组成部分。

我们的临床项目将涉及将我们在小鼠中的基础研究发现向人类转化。
这将涉及研究标准餐或高脂餐后人类大脑中的餐后下丘脑胶质增生。
初步研究将仅在健康男性受试者中进行，以避免激素周期对下丘脑反应的影响。
还将考虑生理衰老对下丘脑小胶质细胞炎症反应的影响。