Estudio de la respuesta de la microglía hipotalámica en función del contenido lipídico de una comida en humanos. Un estudio de cohorte prospectivo unicéntrico en sujetos masculinos sanos (GLIPID)

La obesidad y sus complicaciones representan un problema creciente de salud pública en nuestra sociedad. Una mejor comprensión de los mecanismos biológicos implicados en la regulación de la ingesta de alimentos y, más ampliamente, en el metabolismo energético, debería conducir a un mejor manejo de esta condición.

Estudios recientes han demostrado que comer una sola comida puede desencadenar rápidamente la activación del sistema inmunitario. Esto conduce a una respuesta inflamatoria postprandial, sistémica y transitoria (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Se encuentra tanto en individuos sanos como obesos. También se ha observado en roedores, lo que permite realizar estudios preclínicos para comprender mejor el fenómeno. Esta inflamación postprandial se caracteriza por la activación de macrófagos en el tracto gastrointestinal y por niveles elevados de marcadores proinflamatorios circulantes. A nivel celular, los nutrientes activan un sensor molecular intracelular llamado inflamasoma, que es un complejo multiproteico formado por la oligomerización de proteínas que incluyen NLRP3 (receptores tipo Nod que contienen el dominio de pirina 3) y ASC (proteína speck-like asociada a apoptosis que contiene un dominio CARD). Este sensor activa la caspasa 1, una enzima que convierte la pro-interleucina 1β (pro-IL-1β) en su forma madura y activa, IL-1β. Este mecanismo molecular convierte la señal nutricional en una respuesta inmunitaria.

Bajo condiciones fisiológicas, esta respuesta aguda parece tener efectos beneficiosos en el organismo. De hecho, desempeña un papel positivo en el control de la glucosa en sangre al estimular la secreción de insulina y la utilización de la glucosa (Dror, Nat Immunol 2017). Sin embargo, en el contexto de la sobrealimentación crónica y el consumo excesivo de grasas saturadas y azúcares simples, esta inflamación sistémica se vuelve perjudicial, promoviendo la hipertrofia de los adipocitos, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática y el daño vascular (Hotamisligil, Nature 2017).

En ratones, nuestro equipo demostró recientemente la existencia de una respuesta inflamatoria postprandial en el sistema nervioso central (Cansell, Glia 2021). Esta respuesta ocurre específicamente en el hipotálamo, una estructura cerebral implicada en la regulación de la ingesta de alimentos y el control del metabolismo energético. Se caracteriza por una reactividad microglial visible desde las 3 horas después del inicio de la fase postprandial. Esta activación microglial postprandial ocurre después de la ingesta de una comida rica en grasas, mientras que rara vez o nunca se observa después de la ingesta de una comida equilibrada estándar. Se caracteriza por un cambio morfológico en la microglía hipotalámica, que incluye un aumento en la longitud de las prolongaciones microgliales y su ramificación. Esta gliosis se asocia con un aumento de la expresión de IL-1β en las células microgliales. Por lo tanto, la gliosis postprandial observada 3 horas después de una comida rica en grasas es inflamatoria. Usando un enfoque genético dirigido que permite la ablación del inflamasoma en las células microgliales, el equipo demuestra que la gliosis postprandial ejerce un efecto saciante, limitando la ingesta posterior de alimentos después de una comida alta en calorías y grasas. Así, la inflamación microglial parece ser un componente adicional en el arsenal de respuestas homeostáticas adaptativas del organismo destinadas a limitar la ingesta energética.

Nuestro proyecto clínico implicará trasladar nuestros hallazgos básicos en ratones a humanos. Esto implicará investigar la gliosis hipotalámica postprandial en el cerebro humano después de una comida estándar o una comida rica en grasas. Los estudios iniciales se llevarán a cabo exclusivamente en sujetos masculinos sanos para evitar la influencia del ciclo hormonal en la respuesta hipotalámica. También se tendrá en cuenta el impacto del envejecimiento fisiológico en la respuesta inflamatoria microglial hipotalámica.