Estudo da Resposta Microglial Hipotalâmica em Função do Conteúdo Lipídico de uma Refeição em Humanos. Um Estudo de Coorte Prospectivo de Centro Único em Indivíduos do Sexo Masculino Saudáveis (GLIPID)

A obesidade e suas complicações representam um problema de saúde pública crescente na nossa sociedade. Um melhor conhecimento dos mecanismos biológicos envolvidos na regulação da ingestão alimentar e, mais amplamente, do metabolismo energético, deverá permitir uma melhor gestão desta patologia.

Estudos recentes demonstraram que a ingestão de uma única refeição pode desencadear rapidamente a ativação do sistema imunitário. Isto leva a uma resposta inflamatória pós-prandial, sistémica e transitória (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Observa-se tanto em indivíduos saudáveis como naqueles com obesidade. Também foi observada em roedores, permitindo estudos pré-clínicos para melhor compreender o fenómeno. Esta inflamação pós-prandial caracteriza-se pela ativação de macrófagos no trato gastrointestinal e por níveis elevados de marcadores pró-inflamatórios circulantes. A nível celular, os nutrientes ativam um sensor molecular intracelular designado por inflamassoma, que é um complexo multiproteico formado pela oligomerização de proteínas, incluindo NLRP3 (receptores do tipo Nod contendo domínio pirina 3) e ASC (proteína semelhante a petéquias associada à apoptose contendo um domínio CARD). Este sensor ativa a caspase 1, uma enzima que converte a pro-interleucina 1β (pro-IL-1β) na sua forma madura e ativa, IL-1β. Este mecanismo molecular converte o sinal nutricional numa resposta imunitária.

Em condições fisiológicas, esta resposta aguda parece ter efeitos benéficos no organismo. De facto, desempenha um papel positivo no controlo da glicemia, estimulando a secreção de insulina e a utilização da glicose (Dror, Nat Immunol 2017). No entanto, no contexto de ingestão alimentar crónica excessiva e de consumo excessivo de gorduras saturadas e açúcares simples, esta inflamação sistémica torna-se prejudicial, promovendo a hipertrofia dos adipócitos, a resistência à insulina, a esteatose hepática e danos vasculares (Hotamisligil, Nature 2017).

Em murganhos, a nossa equipa demonstrou recentemente a existência de uma resposta inflamatória pós-prandial no sistema nervoso central (Cansell, Glia 2021). Esta resposta ocorre especificamente no hipotálamo, uma estrutura cerebral envolvida na regulação da ingestão alimentar e no controlo do metabolismo energético. Caracteriza-se por reatividade microglial visível logo 3 horas após o início da fase pós-prandial. Esta ativação microglial pós-prandial ocorre após a ingestão de uma refeição rica em gordura, enquanto que raramente ou nunca é observada após a ingestão de uma refeição equilibrada padrão. Caracteriza-se por uma alteração morfológica na microglia hipotalâmica, incluindo um aumento no comprimento dos prolongamentos microgliais e na sua ramificação. Esta gliose está associada a um aumento da expressão de IL-1β nas células microgliais. Assim, a gliose pós-prandial observada 3 horas após uma refeição rica em gordura é inflamatória. Utilizando uma abordagem genética direcionada que permite a ablação do inflamassoma nas células microgliais, a equipa demonstra que a gliose pós-prandial exerce um efeito saciante, limitando a ingestão alimentar subsequente após uma refeição hipercalórica e rica em gordura. Assim, a inflamação microglial parece ser um componente adicional no arsenal de respostas homeostáticas adaptativas do organismo que visam limitar a ingestão energética.

O nosso projeto clínico consistirá em traduzir os nossos achados básicos em murganhos para humanos. Isto implicará investigar a gliose hipotalâmica pós-prandial no cérebro humano após uma refeição padrão ou uma refeição rica em gordura. Os estudos iniciais serão realizados exclusivamente em sujeitos masculinos saudáveis para evitar a influência do ciclo hormonal na resposta hipotalâmica. O impacto do envelhecimento fisiológico na resposta inflamatória microglial hipotalâmica também será tido em conta.