Hypotalaamisen mikrogliavastetutkimus aterian rasvapitoisuuden funktiona ihmisillä. Yhden keskuksen prospektiivinen kohorttitutkimus terveillä miespuolisilla koehenkilöillä (GLIPID)

Liikalihavuus ja sen komplikaatiot ovat kasvava kansanterveysongelma yhteiskunnassamme. Ruoan saannin sääntelyyn ja laajemmin energian aineenvaihduntaan osallistuvien biologisten mekanismien parempi ymmärtäminen johtaa todennäköisesti tämän tilan parempaan hallintaan.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että yhden aterian syöminen voi nopeasti laukaista immuunijärjestelmän aktivaation. Tämä johtaa aterian jälkeiseen, systeemiseen ja ohimenevään tulehdusvasteeseen (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Sitä esiintyy sekä terveillä että liikalihavilla yksilöillä. Sitä on havaittu myös jyrsijöillä, mikä mahdollistaa prekliiniset tutkimukset ilmiön ymmärtämiseksi paremmin. Tälle aterian jälkeiselle tulehdukselle on ominaista makrofagien aktivaatio ruoansulatuskanavassa ja kohonneet verenkierron tulehdusta edistävien merkkiaineiden tasot. Solutasolla ravintoaineet aktivoivat solunsisäisen molekylaarisen anturin nimeltä inflammasomi, joka on moniproteiinikompleksi, joka muodostuu proteiinien, kuten NLRP3 (Nod-like receptors pyrin domain-containing 3) ja ASC (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD domain), oligomeroitumisesta. Tämä anturi aktivoi kaspaasi 1:n, entsyymin, joka muuntaa pro-interleukiini 1β:n (pro-IL-1β) kypsäksi ja aktiiviseksi muodokseen, IL-1β:ksi. Tämä molekylaarinen mekanismi muuntaa ravintosignaalin immuunivasteeksi.

Fysiologisissa olosuhteissa tällä akuutilla vasteella näyttää olevan hyödyllisiä vaikutuksia elimistöön. Itse asiassa sillä on positiivinen rooli verensokerin hallinnassa stimuloimalla insuliinin eritystä ja glukoosin käyttöä (Dror, Nat Immunol 2017). Kuitenkin kroonisen ylensyönnin ja tyydyttyneiden rasvojen ja yksinkertaisten sokereiden liiallisen kulutuksen yhteydessä tämä systeeminen tulehdus muuttuu haitalliseksi, edistäen adiposyyttien hypertrofiaa, insuliiniresistenssiä, maksan rasvoittumista ja verisuonivaurioita (Hotamisligil, Nature 2017).

Hiirillä ryhmämme osoitti äskettäin aterian jälkeisen tulehdusvasteen olemassaolon keskushermostossa (Cansell, Glia 2021). Tämä vaste ilmenee spesifisesti hypotalamuksessa, aivorakenteessa, joka osallistuu ruoan saannin säätelyyn ja energian aineenvaihdunnan valvontaan. Sille on ominaista mikrogliasolujen reaktiivisuus, joka näkyy jo 3 tunnin kuluttua aterian jälkeisen vaiheen alkamisesta. Tämä aterian jälkeinen mikroglia-aktivaatio tapahtuu runsasrasvaisen aterian nauttimisen jälkeen, kun taas sitä esiintyy harvoin tai ei koskaan tavanomaisen tasapainoisen aterian nauttimisen jälkeen. Sille on ominaista hypotalamuksen mikrogliasolujen morfologinen muutos, mukaan lukien mikrogliasolujen vasteiden pituuden lisääntyminen ja niiden haarautuminen. Tähän glioosiin liittyy IL-1β:n lisääntynyt ilmentyminen mikrogliasoluissa. Siten runsasrasvaista ateriaa 3 tuntia seuraava aterian jälkeinen glioosi on tulehduksellista. Ryhmä osoittaa käyttämällä kohdennettua geneettistä lähestymistapaa, joka mahdollistaa inflammasomin poiston mikrogliasoluista, että aterian jälkeinen glioosi aiheuttaa kylläisyyden tunnetta, rajoittaen myöhempää ruoan saantia runsaskalorisen ja runsasrasvaisen aterian jälkeen. Siten mikrogliasolujen tulehdus näyttää olevan lisäkomponentti elimistön adaptiivisten homeostaattisten vasteiden arsenaalissa, jolla pyritään rajoittamaan energiansaantia.

<p href="">Kliininen projektimme käsittää perustulosten siirtämisen hiiristä ihmisiin. Tämä tarkoittaa aterian jälkeisen hypotalamuksen glioosin tutkimista ihmisaivoissa tavallisen aterian tai runsasrasvaisen aterian jälkeen. Alkututkimukset tehdään yksinomaan terveillä mieshenkilöillä hormonaalisen syklin vaikutuksen välttämiseksi hypotalamuksen vasteeseen. Fysiologisen ikääntymisen vaikutus hypotalamuksen mikrogliasolujen tulehdusvasteeseen otetaan myös huomioon.