Studie av hypotalamisk mikrogliarespons som funktion av ett måltids lipidinnehåll hos människor. En enkelcenter prospektiv kohortstudie hos friska manliga försökspersoner (GLIPID)

Övervikt och dess komplikationer utgör ett växande folkhälsoproblem i vårt samhälle. En bättre förståelse av de biologiska mekanismer som är involverade i regleringen av födointag – och mer generellt, energimetabolismen – bör leda till en förbättrad hantering av detta tillstånd.

Nyliga studier har visat att en måltid snabbt kan aktivera immunsystemet. Detta leder till en postprandial, systemisk och övergående inflammatorisk respons (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Den förekommer hos både friska och överviktiga individer. Den har också observerats hos gnagare, vilket möjliggör prekliniska studier för att bättre förstå fenomenet. Denna postprandiala inflammation kännetecknas av aktivering av makrofager i mag-tarmkanalen och förhöjda nivåer av cirkulerande pro-inflammatoriska markörer. På cellulär nivå aktiverar näringsämnen en intracellulär molekylär sensor som kallas inflammasom, som är ett multiproteinkomplex bildat genom oligomerisering av proteiner, däribland NLRP3 (Nod-liknande receptorer med pyrindomän innehållande 3) och ASC (apoptos-associerat prickliknande protein innehållande en CARD-domän). Denna sensor aktiverar kaspas-1, ett enzym som omvandlar pro-interleukin 1β (pro-IL-1β) till dess mogna och aktiva form, IL-1β. Denna molekylära mekanism omvandlar den nutritionella signalen till ett immunsvar.

Under fysiologiska förhållanden har denna akuta respons tydligen gynnsamma effekter på kroppen. Den spelar faktiskt en positiv roll i blodsockerkontrollen genom att stimulera insulinfrisättning och glukosutnyttjande (Dror, Nat Immunol 2017). Men vid kroniskt överätande och överdriven konsumtion av mättade fetter och enkla sockerarter blir denna systemiska inflammation skadlig och främjar adipocythypertrofi, insulinresistens, leversteatos och vaskulära skador (Hotamisligil, Nature 2017).

I möss har vårt team nyligen visat att det finns en postprandial inflammatorisk respons i det centrala nervsystemet (Cansell, Glia 2021). Denna respons sker specifikt i hypotalamus, en hjärnstruktur som är involverad i regleringen av födointag och kontroll av energimetabolismen. Den kännetecknas av mikroglial reaktivitet som syns redan 3 timmar efter starten av postprandialfasen. Denna postprandiala aktivering av mikroglia sker efter intag av en fettrik måltid, medan den sällan eller aldrig observeras efter intag av en standardbalanserad måltid. Den kännetecknas av en morfologisk förändring av hypotalamiska mikroglia, inklusive en ökning av mikroglias utskottslängd och deras förgrening. Denna glios är associerad med ökad uttryckning av IL-1β i mikrogliala celler. Således är den postprandiala gliosen som observeras 3 timmar efter en fettrik måltid inflammatorisk. Med hjälp av en riktad genetisk metod som möjliggör ablation av inflammasom i mikrogliala celler, visar teamet att postprandial glios har en mättnadseffekt och begränsar efterföljande födointag efter en högkaloririk och fettrik måltid. Mikroglial inflammation verkar således vara ytterligare en komponent i kroppens arsenal av adaptiva homeostatiska svar som syftar till att begränsa energiintaget.

Vår kliniska projekt kommer att innebära att översätta våra grundläggande fynd i möss till människor. Detta kommer att innebära att undersöka postprandial hypotalamisk glios i människohjärnan efter en standardmåltid eller en fettrik måltid. De inledande studierna kommer att genomföras enbart på friska manliga försökspersoner för att undvika inflytande från hormoncykeln på hypotalamusresponsen. Påverkan av fysiologiskt åldrande på den hypotalamiska mikroglias inflammatoriska respons kommer också att beaktas.