Studie van de hypothalamische microgliarespons als functie van het lipidengehalte van een maaltijd bij mensen. Een single-center prospectieve cohortstudie bij gezonde mannelijke proefpersonen. (GLIPID)

Obesitas en de complicaties ervan vormen een groeiend probleem voor de volksgezondheid in onze samenleving.
Een beter begrip van de biologische mechanismen die betrokken zijn bij het reguleren van de voedselinname - en, meer in het algemeen, het energiemetabolisme - zou moeten leiden tot een betere aanpak van deze aandoening.

Recente studies hebben aangetoond dat het eten van een enkele maaltijd snel de activering van het immuunsysteem kan triggeren.
Dit leidt tot een postprandiale, systemische en tijdelijke ontstekingsreactie (Emerson SR, Adv Nutr 2017).
Het wordt waargenomen bij zowel gezonde als obese personen.
Het is ook waargenomen bij knaagdieren, wat preklinische studies mogelijk maakt om het fenomeen beter te begrijpen.
Deze postprandiale ontsteking wordt gekenmerkt door de activering van macrofagen in het maag-darmkanaal en door verhoogde niveaus van circulerende pro-inflammatoire markers.
Op celulair niveau activeren voedingsstoffen een intracellulaire moleculaire sensor genaamd het inflammasoom, een multiproteïnecomplex gevormd door de oligomerisatie van eiwitten waaronder NLRP3 (Nod-like receptors pyrin domain-containing 3) en ASC (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD domain).
Deze sensor activeert caspase 1, een enzym dat pro-interleukine 1β (pro-IL-1β) omzet in zijn volwassen en actieve vorm, IL-1β.
Dit moleculaire mechanisme zet het voedingssignaal om in een immuunrespons.

Onder fysiologische omstandigheden lijkt deze acute respons gunstige effecten op het lichaam te hebben.
Het speelt namelijk een positieve rol bij de regulatie van de bloedglucose door stimulatie van de insulinesecretie en het glucosegebruik (Dror, Nat Immunol 2017).
Echter, in de context van chronisch overeten en overmatige consumptie van verzadigde vetten en enkelvoudige suikers wordt deze systemische ontsteking schadelijk, wat leidt tot hypertrofie van adipocyten, insulineresistentie, leversteatose en vasculaire schade (Hotamisligil, Nature 2017).

In muizen heeft ons team recentelijk het bestaan aangetoond van een postprandiale ontstekingsrespons in het centrale zenuwstelsel (Cansell, Glia 2021).
Deze respons vindt specifiek plaats in de hypothalamus, een hersenstructuur die betrokken is bij de regulatie van de voedselinname en de controle van het energiemetabolisme.
Het wordt gekenmerkt door microgliale reactiviteit die al 3 uur na het begin van de postprandiale fase zichtbaar is.
Deze postprandiale microgliale activering treedt op na de inname van een vetrijke maaltijd, terwijl het zelden of nooit wordt waargenomen na de inname van een standaard uitgebalanceerde maaltijd.
Het wordt gekenmerkt door een morfologische verandering van de hypothalamische microglia, waaronder een toename van de lengte van microgliale processen en hun vertakking.
Deze gliose wordt geassocieerd met een verhoogde expressie van IL-1β in microgliacellen.
Dus, de postprandiale gliose die 3 uur na een vetrijke maaltijd wordt waargenomen, is inflammatoir.
Met behulp van een gerichte genetische benadering die de ablatie van het inflammasoom in microgliacellen mogelijk maakt, toont het team aan dat postprandiale gliose een verzadigend effect uitoefent, waardoor de daaropvolgende voedselinname na een calorierijke, vetrijke maaltijd wordt beperkt.
Zo lijkt microgliale ontsteking een extra component te zijn in het arsenaal van adaptieve homeostatische reacties van het lichaam, gericht op het beperken van de energie-inname.

Ons klinische project zal bestaan uit het vertalen van onze basale bevindingen bij muizen naar de mens.
Dit houdt in dat we postprandiale hypothalamische gliose in het menselijk brein onderzoeken na een standaardmaaltijd of een vetrijke maaltijd.
De eerste studies zullen uitsluitend worden uitgevoerd bij gezonde mannelijke proefpersonen om de invloed van de hormonale cyclus op de hypothalamische respons te vermijden.
De impact van fysiologische veroudering op de hypothalamische microgliale ontstekingsreactie zal ook in aanmerking worden genomen.