Studie hypotalamické mikroglieální odpovědi jako funkce obsahu lipidů v jídle u lidí. Prospektivní kohortová studie v jednom centru u zdravých mužských subjektů (GLIPID)

Obezita a její komplikace představují rostoucí problém veřejného zdraví v naší společnosti. Lepší pochopení biologických mechanismů zapojených do regulace příjmu potravy – a obecněji energetického metabolismu – by mělo vést k lepšímu zvládání tohoto stavu.

Nedávné studie ukázaly, že konzumace jednoho jídla může rychle spustit aktivaci imunitního systému. To vede k postprandiální, systémové a přechodné zánětlivé odpovědi (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Tato odpověď je pozorována jak u zdravých jedinců, tak u obézních. Byla také pozorována u hlodavců, což umožňuje preklinické studie k lepšímu pochopení tohoto jevu. Tento postprandiální zánět je charakterizován aktivací makrofágů v gastrointestinálním traktu a zvýšenými hladinami cirkulujících prozánětlivých markerů. Na buněčné úrovni živiny aktivují intracelulární molekulární senzor zvaný inflamazom, který je multiproteinovým komplexem tvořeným oligomerizací proteinů včetně NLRP3 (receptory podobné NOD obsahující pyrinovou doménu 3) a ASC (protein podobný skvrně asociovaný s apoptózou obsahující CARD doménu). Tento senzor aktivuje kaspázu 1, enzym, který přeměňuje pro-interleukin-1β (pro-IL-1β) na jeho zralou a aktivní formu, IL-1β. Tento molekulární mechanismus převádí nutriční signál na imunitní odpověď.

Za fyziologických podmínek se zdá, že tato akutní odpověď má příznivé účinky na organismus. Hraje totiž pozitivní roli v regulaci krevního cukru stimulací sekrece inzulínu a využití glukózy (Dror, Nat Immunol 2017). V kontextu chronického přejídání a nadměrné konzumace nasycených tuků a jednoduchých cukrů se však tento systémový zánět stává škodlivým, podporuje hypertrofii adipocytů, inzulínovou rezistenci, jaterní steatózu a cévní poškození (Hotamisligil, Nature 2017).

Náš tým nedávno u myší prokázal existenci postprandiální zánětlivé odpovědi v centrálním nervovém systému (Cansell, Glia 2021). Tato odpověď probíhá specificky v hypotalamu, mozkové struktuře zapojené do regulace příjmu potravy a řízení energetického metabolismu. Je charakterizována reaktivitou mikroglie patrnou již 3 hodiny po začátku postprandiální fáze. Tato postprandiální mikroglie se aktivuje po požití vysoko-tukového jídla, zatímco po požití standardního vyváženého jídla je pozorována jen zřídka nebo nikdy. Je charakterizována morfologickou změnou hypotalamické mikroglie, včetně nárůstu délky jejích výběžků a jejich větvení. Tato glióza je spojena se zvýšenou expresí interleukinu-1β v mikroglie buňkách. Postprandiální glióza pozorovaná 3 hodiny po vysoko-tukovém jídle je tedy zánětlivá. Pomocí cíleného genetického přístupu umožňujícího ablaci inflamazomu v mikrogliálních buňkách náš tým ukázal, že postprandiální glióza působí sytivým efektem, omezujícím následný příjem jídla po vysoce kalorickém a tučném jídle. Mikrogliální zánět tedy představuje další složku v arzenálu adaptivních homeostatických odpovědí těla zaměřených na omezení energetického příjmu.

Náš klinický projekt bude spočívat v přenosu našich základních nálezů u myší na člověka. Budeme zkoumat postprandiální hypotalamickou gliózu v lidském mozku po standardním jídle nebo vysoko-tukovém jídle. První studie budou provedeny výhradně u zdravých mužů, aby se vyloučil vliv hormonálního cyklu na hypotalamickou odpověď. Bude také zohledněn dopad fyziologického stárnutí na zánětlivou odpověď hypotalamické mikroglie.