Studio della risposta microgliale ipotalamica in funzione del contenuto lipidico di un pasto negli esseri umani. Uno studio di coorte prospettico monocentrico in soggetti maschi sani (GLIPID)

L'obesità e le sue complicanze rappresentano un problema di salute pubblica in crescita nella nostra società. Una migliore comprensione dei meccanismi biologici coinvolti nella regolazione dell'assunzione di cibo e, più in generale, del metabolismo energetico, dovrebbe portare a una migliore gestione di questa condizione.

Studi recenti hanno dimostrato che il consumo di un singolo pasto può attivare rapidamente il sistema immunitario. Ciò porta a una risposta infiammatoria post-prandiale, sistemica e transitoria (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Si osserva sia in individui sani che obesi. È stata osservata anche nei roditori, consentendo studi preclinici per comprendere meglio il fenomeno. Questa infiammazione post-prandiale è caratterizzata dall'attivazione dei macrofagi nel tratto gastrointestinale e da livelli elevati di marcatori pro-infiammatori circolanti. A livello cellulare, i nutrienti attivano un sensore molecolare intracellulare chiamato inflammasoma, un complesso multiproteico formato dall'oligomerizzazione di proteine tra cui NLRP3 (recettori Nod-like contenenti dominio pirinico 3) e ASC (proteina speck-like associata all'apoptosi contenente un dominio CARD). Questo sensore attiva la caspasi 1, un enzima che converte la pro-interleuchina 1β (pro-IL-1β) nella sua forma matura e attiva, IL-1β. Questo meccanismo molecolare converte il segnale nutrizionale in una risposta immunitaria.

In condizioni fisiologiche, questa risposta acuta sembra avere effetti benefici sull'organismo. Infatti, svolge un ruolo positivo nel controllo della glicemia stimolando la secrezione di insulina e l'utilizzo del glucosio (Dror, Nat Immunol 2017). Tuttavia, nel contesto di un'alimentazione cronica eccessiva e di un consumo eccessivo di grassi saturi e zuccheri semplici, questa infiammazione sistemica diventa dannosa, promuovendo ipertrofia adipocitaria, resistenza all'insulina, steatosi epatica e danni vascolari (Hotamisligil, Nature 2017).

Nei topi, il nostro team ha recentemente dimostrato l'esistenza di una risposta infiammatoria post-prandiale nel sistema nervoso centrale (Cansell, Glia 2021). Questa risposta si verifica specificamente nell'ipotalamo, una struttura cerebrale coinvolta nella regolazione dell'assunzione di cibo e nel controllo del metabolismo energetico. È caratterizzata da una reattività microgliale visibile già 3 ore dopo l'inizio della fase post-prandiale. Questa attivazione microgliale post-prandiale si verifica dopo l'ingestione di un pasto ricco di grassi, mentre è raramente o mai osservata dopo l'ingestione di un pasto equilibrato standard. È caratterizzata da un cambiamento morfologico della microglia ipotalamica, incluso un aumento della lunghezza dei processi microgliali e della loro ramificazione. Questa gliosi è associata a un'aumentata espressione di IL-1β nelle cellule microgliali. Pertanto, la gliosi post-prandiale osservata 3 ore dopo un pasto ricco di grassi è infiammatoria. Utilizzando un approccio genetico mirato che consente l'ablazione dell'inflammasoma nelle cellule microgliali, il team dimostra che la gliosi post-prandiale esercita un effetto saziante, limitando l'assunzione successiva di cibo dopo un pasto ipercalorico e ricco di grassi. Pertanto, l'infiammazione microgliale sembra essere un componente aggiuntivo nell'arsenale di risposte omeostatiche adattative del corpo volte a limitare l'assunzione di energia.

Il nostro progetto clinico comporterà la traduzione dei nostri risultati di base dai topi agli esseri umani. Ciò comporterà lo studio della gliosi ipotalamica post-prandiale nel cervello umano dopo un pasto standard o un pasto ricco di grassi. Gli studi iniziali saranno condotti esclusivamente in soggetti maschi sani per evitare l'influenza del ciclo ormonale sulla risposta ipotalamica. Sarà inoltre preso in considerazione l'impatto dell'invecchiamento fisiologico sulla risposta infiammatoria microgliale ipotalamica.