Undersøgelse af den hypothalamiske mikroglia-respons som funktion af et måltids lipidindhold hos mennesker. Et enkelt-center prospektivt kohortestudie hos raske mandlige forsøgspersoner (GLIPID)

Fedme og dens komplikationer udgør et voksende folkesundhedsproblem i vores samfund. En bedre forståelse af de biologiske mekanismer, der er involveret i reguleringen af fødeindtag – og mere bredt, energimetabolismen – bør føre til forbedret håndtering af denne tilstand.

Nyere studier har vist, at indtagelse af et enkelt måltid hurtigt kan udløse aktivering af immunsystemet. Dette fører til en postprandial, systemisk og forbigående inflammatorisk reaktion (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Den findes både hos raske og overvægtige personer. Det er også observeret hos gnavere, hvilket muliggør prækliniske studier for bedre at forstå fænomenet. Denne postprandiale inflammation er karakteriseret ved aktivering af makrofager i mave-tarmkanalen og ved forhøjede niveauer af cirkulerende pro-inflammatoriske markører. På celleniveau aktiverer næringsstoffer en intracellulær molekylær sensor kaldet inflammasomet, som er et multiproteinkompleks dannet ved oligomerisering af proteiner, herunder NLRP3 (Nod-lignende receptorer pyrin-domæne-holdige 3) og ASC (apoptose-associeret speck-lignende protein med et CARD-domæne). Denne sensor aktiverer caspase 1, et enzym, der omdanner pro-interleukin 1β (pro-IL-1β) til dets modne og aktive form, IL-1β. Denne molekylære mekanisme omdanner ernæringssignalet til en immunrespons.

Under fysiologiske forhold ser denne akutte reaktion ud til at have gavnlige effekter på kroppen. Faktisk spiller den en positiv rolle i blodsukkerkontrollen ved at stimulere insulinsekretion og glucoseudnyttelse (Dror, Nat Immunol 2017). Men i forbindelse med kronisk overspisning og overdreven indtagelse af mættede fedtstoffer og simple sukkerarter bliver denne systemiske inflammation skadelig, hvilket fremmer adipocyt-hypertrofi, insulinresistens, leversteatose og vaskulær skade (Hotamisligil, Nature 2017).

Hos mus har vores team for nylig påvist eksistensen af en postprandial inflammatorisk respons i centralnervesystemet (Cansell, Glia 2021). Denne respons forekommer specifikt i hypothalamus, en hjernestruktur, der er involveret i reguleringen af fødeindtag og kontrol af energimetabolisme. Den er karakteriseret ved mikroglial reaktivitet, der er synlig så tidligt som 3 timer efter starten af den postprandiale fase. Denne postprandiale mikrogliale aktivering sker efter indtagelse af et fedtrigt måltid, mens den sjældent eller aldrig observeres efter indtagelse af et standard afbalanceret måltid. Den er karakteriseret ved en morfologisk ændring af hypothalamusvævets mikroglia, herunder en stigning i længden af mikrogliale processer og deres forgrening. Denne gliose er forbundet med øget ekspression af IL-1β i mikrogliale celler. Således er den postprandiale gliose, der observeres 3 timer efter et fedtrigt måltid, inflammatorisk. Ved hjælp af en målrettet genetisk tilgang, der muliggør fjernelse af inflammasomet i mikrogliale celler, viser teamet, at postprandial gliose udøver en mættende effekt, der begrænser efterfølgende fødeindtag efter et kalorierigt, fedtholdigt måltid. Således synes mikroglial inflammation at være en yderligere komponent i kroppens arsenal af adaptive homeostatiske reaktioner, der sigter mod at begrænse energiindtaget.

Vores kliniske projekt vil omfatte at oversætte vores grundlæggende resultater fra mus til mennesker. Dette vil indebære at undersøge postprandial hypothalamus-gliose i den menneskelige hjerne efter et standardmåltid eller et fedtrigt måltid. De indledende undersøgelser vil udelukkende blive udført hos raske mandlige forsøgspersoner for at undgå indflydelsen fra den hormonelle cyklus på hypothalamus responsen. Indflydelsen af fysiologisk aldring på den hypothalamus-mikrogliale inflammatoriske respons vil også blive taget i betragtning.