급성 림프 구성 백혈병 환자의 화학 반응 및 생존을 예측하기위한 게놈 차원의 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) 어레이 기반 접근법

급성 림프구성 백혈병(ALL)은 단일 질병이 아니라 이질적인 하위 집단이 복합된 질병입니다. 따라서 치료 결과를 더욱 향상시키기 위해서는 ALL에서 보다 정교한 분류가 필수적입니다. 그러나 소수의 유전자 마커만이 모든 환자에서 중요한 예후 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 현재 연구는 예후에 따라 ALL 환자를 계층화하고 약리유전학적 접근으로 결과를 예측하도록 설계되었습니다. 1994년부터 2008년까지 서울 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원에서 진단된 성인 ALL 환자의 130개 유전자형으로부터 예측 모델을 생성할 것이다. 예측 모델의 검증은 모든 환자의 독립적인 외부 코호트를 사용하여 수행됩니다.

1. 코호트의 정의: SMC의 200명의 ALL 환자를 테스트 세트로, SMC의 또 다른 100명의 환자를 첫 번째 검증 세트로, 또 다른 150명의 독립적인 외부 환자를 두 번째 외부 검증 세트로 사용합니다. 진단 당시 수집한 환자의 검체에서 DNA를 추출해 보관한다.
2. 테스트 세트에서 DNA 복구 경로, 약물 대사/수송 경로 및 엽산 대사 경로와 관련된 후보 유전자의 130개 SNP에 대해 MALDI-TOF 기반 플랫폼(Sequenom, San Diego, CA, USA)을 사용하여 유전자형을 결정합니다.
3. 이 130개의 SNP 중 치료 결과, 약물 독성 및 테스트 세트의 예후 측면에서 가장 강한 예측적 유의성을 갖는 약 13개의 유전자형(10%)을 식별하기 위해 생물정보학적 분석을 수행할 것입니다.
4. 이 13가지 유전자형은 다변량 Cox의 비례 위험 모델을 사용하여 100명의 ALL 환자의 첫 번째 코호트에서 검증됩니다.
5. 예측 모델은 13개의 후보 유전자형과 임상적 위험 요인으로부터 도출된 Cox의 비례 위험 모델을 기반으로 구축될 것입니다.
6. 약리 유전학 정보를 기반으로 한 예측 모델은 150명의 ALL 환자로 ​​구성된 두 번째 독립 외부 코호트에서 다시 검증될 것입니다.

BCR/ABL 융합 유전자를 제외하고는 급성림프구성백혈병(ALL)의 유전적 또는 분자적 표지자에 대한 확실한 예후적 가치는 확립되지 않았다. 현재 연구는 DNA 복구 경로, 약물 대사/수송 경로 및 엽산 대사 경로와 같은 다중 후보 경로에서 130개의 유전자형을 사용하여 약리유전학적 접근으로 단일 염기 다형성(SNP)에 기반한 예측 모델 구축을 시도합니다. SNP에 기반한 예측 모델은 성인 ALL 환자의 치료 결과, 약물 독성 및 예후와 관련하여 생성되고 검증될 것입니다.

본 연구는 다음을 입증할 것이다: 1) DNA 복구 경로, 약물 대사/수송 경로 및 엽산 대사 경로에 관여하는 SNP로부터 유래된 약리유전학적 정보는 모든 환자에서 치료 결과, 약물 독성 및 예후를 예측하는 데 도움이 된다; 2) 약리 유전학적 정보로부터 도출된 예측 모델은 임상 결과에 따라 모든 환자를 계층화하는 효과적이고 합리적인 접근 방식이 될 것입니다. 3) SNP 기반의 예측 모델은 모든 환자의 치료에 합리적으로 적용할 수 있어 치료 결과를 더욱 향상시키는 기반이 될 수 있습니다. 4) 마지막으로, 이 프로젝트는 혈액학 분야의 약물유전학 연구를 강화하고 촉진하여 세계의 약물유전학 연구를 주도할 팀을 만들 것입니다.