Подход на основе полногеномного одиночного нуклеотидного полиморфизма (SNP) для прогнозирования ответа на химиотерапию и выживаемости у пациентов с острым лимфобластным лейкозом

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой не отдельное заболевание, а совокупность гетерогенных подгрупп. Соответственно, более сложная классификация ОЛЛ необходима для дальнейшего улучшения результатов лечения. Однако выявлено, что лишь несколько генетических маркеров имеют значимое прогностическое значение у ВСЕХ пациентов. Текущее исследование предназначено для стратификации пациентов с ВСЕМИ в соответствии с их прогнозом и для прогнозирования их исходов с помощью фармакогенетического подхода. Прогностическая модель будет создана на основе 130 генотипов у взрослых пациентов со ВСЕМИ диагнозами, диагностированных в Медицинском центре Samsung (SMC), Медицинской школе Университета Сунгюнкван, Сеул, Корея, в период с 1994 по 2008 год. Валидация прогностической модели будет проводиться с использованием независимой внешней когорты ВСЕХ пациентов.

1. Определение когорты: двести ВСЕХ пациентов из SMC в качестве тестового набора, еще 100 пациентов из SMC в качестве первого набора для проверки и еще 150 независимых внешних пациентов в качестве второго набора для внешней проверки. ДНК будет извлечена и сохранена из образцов пациентов, собранных во время постановки диагноза.
2. В тестовом наборе генотипы будут определяться с использованием платформы на основе MALDI-TOF (Sequenom, Сан-Диего, Калифорния, США) для 130 SNP генов-кандидатов, участвующих в пути репарации ДНК, пути метаболизма/транспорта лекарств и пути метаболизма фолиевой кислоты.
3. Будет проведен биоинформатический анализ для выявления около 13 генотипов (10%), имеющих наибольшую прогностическую значимость из этих 130 SNP с точки зрения результатов лечения, токсичности лекарств и прогноза в тестовом наборе.
4. Эти 13 генотипов будут подтверждены в первой когорте из 100 пациентов с ОЛЛ с использованием многомерной модели пропорциональных рисков Кокса.
5. Прогностическая модель будет построена на основе модели пропорциональных рисков Кокса, основанной на 13 генотипах-кандидатах и ​​клинических факторах риска.
6. Прогностическая модель, основанная на фармакогенетической информации, будет снова подтверждена во второй независимой внешней когорте из 150 пациентов с ОЛЛ.

Определенная прогностическая ценность не была установлена ​​для генетических или молекулярных маркеров при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), за исключением гена слияния BCR/ABL. В текущем исследовании делается попытка создать прогностическую модель на основе однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с фармакогенетическим подходом с использованием 130 генотипов в нескольких возможных путях, таких как путь репарации ДНК, путь метаболизма/транспорта лекарств и путь метаболизма фолиевой кислоты. Прогностическая модель, основанная на SNP, будет создана и подтверждена в отношении результатов лечения, токсичности лекарств и прогноза у взрослых пациентов с ОЛЛ.

Настоящее исследование продемонстрирует, что: 1) фармакогенетическая информация, полученная из SNP, участвующих в пути репарации ДНК, пути метаболизма/транспорта лекарств и пути метаболизма фолиевой кислоты, полезна для прогнозирования результатов лечения, токсичности лекарств и прогноза у ВСЕХ пациентов; 2) Прогностическая модель, полученная на основе фармакогенетической информации, будет эффективным и разумным подходом к стратификации ВСЕХ пациентов в соответствии с их клиническими исходами; 3) Прогностическая модель на основе SNP может быть обоснованно применена к лечению ВСЕХ пациентов, что станет основой для дальнейшего улучшения результатов лечения; 4) Наконец, этот проект улучшит и облегчит фармакогенетические исследования в области гематологии, что позволит команде возглавить фармакогенетические исследования в мире.