소아 연구에서 부신피질자극호르몬이 혈관내피세포 성장인자 분비에 미치는 영향

문제: 만성 스테로이드 사용은 광범위한 부작용을 일으키며, 그 중 뼈 질환과 부신 억제가 심각한 이환율을 유발합니다. 골감소증, 골절 및 골괴사증을 포함하는 뼈 질환은 매우 흔합니다. 만성 스테로이드를 사용하는 환자의 경우 골절이 최대 30-50%, 낮은 골밀도(BMD)가 최대 50%, 최대 40%에서 어느 정도의 골괴사가 발생할 수 있습니다. 스테로이드 사용의 또 다른 일반적인 부작용은 HPA 축의 억제입니다. 이로 인해 환자의 내인성 코르티솔 및 ACTH 생산이 감소할 수 있으며 스테로이드를 중단한 후 기준선으로 돌아가려면 최대 몇 개월이 걸릴 수 있습니다. 부신 억제를 진단하는 것은 어려울 수 있습니다. ACTH가 VEGF의 방출을 자극할 수 있음을 보여주는 문헌이 존재합니다(체외 및 동물 생체 내 연구). 이는 뼈 질환을 예방하고 외인성 코신트로핀 투여의 마커로 사용될 수 있습니다. 이 연구의 주요 목표는 ACTH가 건강한 인간의 VEGF 수준을 증가시킬 수 있음을 보여주는 것입니다.

뼈 질환: 위에서 언급한 바와 같이 만성 스테로이드를 복용하는 환자는 뼈에 심각한 영향을 미칠 위험이 높습니다. 글루코코르티코이드는 조골세포의 세포사멸 및 기능 감소를 유발하는 동시에 파골세포의 세포사멸을 감소시켜 전반적으로 뼈 형성 감소 및 흡수 증가를 초래합니다. 이것은 낮은 BMD와 골절로 이어집니다. 골괴사증은 또한 뼈의 고위험 영역(즉, 대퇴골두)에서 감소된 혈관신생을 유발하는 글루코코르티코이드에 기인할 수 있습니다. 토끼에서 한 연구는 ACTH 사용이 조골세포를 자극하여 VEGF를 방출하도록 자극하여 골괴사를 예방하고 뼈의 고위험 부위로의 양호한 혈류를 유지함을 보여주었습니다. 또 다른 연구에서는 ACTH 생성 뇌하수체 종양이 있는 쿠싱 증후군 환자가 부신 코르티솔 생성 종양이 있는 환자보다 BMD 손실이 적다는 사실이 입증되었습니다. 이 결과는 ACTH가 골감소증(높은 스테로이드 상태에서도)을 예방한다는 점을 지적합니다. 이 보호 효과에 대한 메커니즘은 불분명하지만 VEGF의 ACTH 자극을 통한 것일 수 있습니다. ACTH가 인간에서 VEGF를 증가시키는지 여부는 알려져 있지 않으며 필요한 용량과 반응 기간을 결정해야 합니다.

저용량 ACTH 자극 검사(LDAST): 부신 기능 부전(AI)을 평가하는 방법에는 여러 가지가 있지만 LDAST는 중추 AI 및 스테로이드 유발 부신 억제(SIAS) 진단에 가장 적합합니다. Metyrapone 검사는 매우 특이적이지만 급성 AI를 유발할 위험이 있으며 관리를 위해 입원이 필요합니다. 인슐린 내성 검사는 AI 진단의 황금 표준이지만 저혈당증을 유발할 위험도 수반합니다. "표준" 또는 고용량(250mcg) ACTH 자극 테스트는 일차 AI를 진단하는 데에도 좋은 테스트이지만 중추 AI 또는 SIAS 환자를 놓치는 위음성 결과를 초래할 수 있습니다. 73%에 불과). 1차 AI도 높은 ACTH 수치로 진단할 수 있지만 중앙 AI와 SIAS는 일반적으로 ACTH가 낮거나 정상입니다. 따라서 LDAST 테스트는 중앙 AI에 대한 민감도가 93%로 진단되는 중앙 AI 환자의 비율을 높이는 데 도움이 되도록 만들어졌습니다. 그러나 LDAST에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. Cosyntropin은 고용량 테스트에 사용되는 250mcg 바이알에 분배됩니다. LDAST를 위해 1mcg로 희석해야 합니다. 약물은 또한 IV 튜브에 달라붙을 위험이 있습니다. 따라서 때때로 환자에게 진정으로 투여되지 않아 위양성 결과가 발생할 수 있습니다(ACTH에 대한 코르티솔 반응의 부족은 AI 때문이 아니라 코신트로핀을 전혀 투여받지 않았기 때문입니다). 이러한 한계로 인해 중앙 AI를 진단하는 특이도는 90%입니다. 이로 인해 환자가 실제로 AI가 아닌 경우 통역 의사가 AI를 진단하고 하이드로코르티손을 처방할 수 있습니다.

LDAST에 코신트로핀이 환자에게 적절하게 도달했음을 보여주는 양성 대조군이 있는 경우 내분비학자가 위양성 결과를 인식하는 데 도움이 될 것입니다. 위에서 언급한 바와 같이 VEGF는 동물의 ACTH에 의해 자극됩니다. VEGF 수치가 코르티솔 수치로 측정되고 설정된 임계값 이상으로 상승하면 통역 의사는 테스트가 적절하게 시행되었음을 알기에 더 편안하게 느낄 수 있습니다. VEGF가 우수한 대조군 값이 되려면 코신트로핀에 대한 반응이 상당히 증가해야 하고, 1회 투여 후(LDAST는 1시간 동안 지속됨) 빠르게 상승하고 코티솔 반응과 무관해야 합니다. 위의 체외 연구에서 스테로이드 처리된 세포는 ACTH 처리 후 1시간 이내에 VEGF가 크게 증가했으며 VEGF는 최대 4시간 동안 상승된 상태를 유지했습니다. VEGF가 성인의 급성 뇌졸중 대 뇌졸중 유사체를 구별하기 위한 진단 바이오마커가 될 수 있는지 여부를 조사한 연구에서, 평균 정상 값(사분위 간 피크 중앙값 1700pg/mL 범위 1500-1900, 기준선 중앙값 466, 사분위수 범위 392-649). 이 경우 VEGF의 상승 메커니즘은 저산소증 자극으로 인한 것으로 가정되었습니다. 그러나 VEGF는 급성 자극(잠재적으로 자극 후 1시간 이내)될 수 있고 인간의 정상 중앙값 기준선 값보다 몇 가지 표준 편차까지 상승할 수 있는 능력이 있는 것으로 보입니다.

VEGF: 혈관 내피 성장 인자는 혈관신생 또는 새로운 혈관 형성을 담당하는 사이토카인 당단백질입니다. 또한 혈관 밀도, 두께 및 투과성을 유지할 수 있으며 내피 세포 생존에 필수적입니다. VEGF는 시토카인 계열이며 VEGF-A가 원형이고 가장 일반적입니다. 폐, 신장, 심장, 부신, 뼈, 뇌 및 기타 여러 기관에서 발견됩니다. 부신 내에서 VEGF는 ACTH에 의해 자극되는 것으로 나타났으며 스테로이드 사용 시 위축을 예방할 수 있습니다. 이 연구와 관련하여 중요한 것은 동물 연구에서 VEGF가 부신 외부, 즉 뼈의 골아세포에서 ACTH에 의해 자극될 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 조골세포는 ACTH에 의해 자극되는 MC2R 수용체를 가지고 있어 VEGF 수치를 증가시킵니다.