Effetto dell'ormone adrenocorticotropo sul rilascio del fattore di crescita endoteliale vascolare nello studio dei bambini

Problema: l'uso cronico di steroidi provoca una vasta gamma di effetti collaterali, di cui la malattia ossea e la soppressione surrenale causano una significativa morbilità. La malattia ossea, che comprende osteopenia, fratture e osteonecrosi, è molto comune. Nei pazienti che assumono steroidi cronici, le fratture possono verificarsi fino al 30-50%, una bassa densità minerale ossea (BMD) può verificarsi fino al 50% e fino al 40% presenta un certo grado di osteonecrosi. Un altro effetto collaterale comune dell'uso di steroidi è la soppressione dell'asse HPA. Ciò può causare la riduzione della produzione endogena di cortisolo e ACTH di un paziente, che può richiedere fino a diversi mesi per tornare al basale dopo l'interruzione degli steroidi. La diagnosi di soppressione surrenale può essere difficile. Esiste letteratura che mostra che l'ACTH può stimolare il rilascio di VEGF (studi in vitro e in animali in vivo), che può sia essere protettivo contro le malattie ossee sia essere utilizzato come marcatore della somministrazione esogena di cosintropina. L'obiettivo principale di questo studio è dimostrare che l'ACTH può aumentare i livelli di VEGF negli esseri umani sani.

Malattia ossea: come affermato sopra, i pazienti che assumono steroidi cronici sono ad alto rischio di effetti ossei significativi. I glucocorticoidi causano l'apoptosi degli osteoblasti e una ridotta funzionalità, riducendo contemporaneamente l'apoptosi degli osteoclasti, con conseguente diminuzione della formazione ossea e maggiore riassorbimento. Questo porta a bassa densità minerale ossea e fratture. L'osteonecrosi può anche essere dovuta a glucocorticoidi che causano una diminuzione dell'angiogenesi nelle aree ossee ad alto rischio (cioè la testa del femore). Nei conigli, uno studio ha dimostrato che l'uso di ACTH protegge dall'osteonecrosi stimolando gli osteoblasti a rilasciare VEGF, che mantiene un buon flusso sanguigno in queste aree ossee ad alto rischio. Un altro studio ha dimostrato che i pazienti con sindrome di Cushing con tumori ipofisari che producono ACTH avevano una minore perdita di densità minerale ossea rispetto a quelli con tumori che producono cortisolo surrenale. Questo risultato indica che l'ACTH è protettivo contro l'osteopenia (anche in uno stato ad alto contenuto di steroidi). Il meccanismo di questo effetto protettivo non è chiaro, ma potrebbe essere attraverso la stimolazione ACTH del VEGF. Non è noto se l'ACTH aumenti il ​​VEGF nell'uomo e se sia necessario determinare la dose necessaria e il periodo di tempo della risposta.

Test di stimolazione con ACTH a basse dosi (LDAST): esistono diversi metodi per valutare l'insufficienza surrenalica (AI), tuttavia l'LDAST è il migliore per diagnosticare l'AI centrale e la soppressione surrenalica indotta da steroidi (SIAS). Il test del metirapone è molto specifico, ma comporta il rischio di provocare un'IA acuta e richiede un ricovero per essere somministrato. Il test di tolleranza all'insulina è il gold standard per la diagnosi di AI, ma comporta anche il rischio di causare ipoglicemia. Il test di stimolazione con ACTH "standard" o ad alte dosi (250 mcg) è un buon test anche per la diagnosi di AI primaria, ma può portare a falsi negativi che mancano ai pazienti con AI centrale o SIAS, che possono avere una morbilità significativa (sensibilità per AI centrale è solo il 73%). Anche l'IA primaria può essere diagnosticata con un livello elevato di ACTH, ma l'IA centrale e la SIAS di solito hanno un livello di ACTH da basso a normale. Pertanto, il test LDAST è stato creato per aiutare ad aumentare il tasso di pazienti con diagnosi di IA centrale, con una sensibilità per l'IA centrale al 93%. Tuttavia, ci sono diverse limitazioni a LDAST. Cosyntropin viene erogato in flaconcini da 250 mcg, che viene utilizzato per il test ad alte dosi. e deve essere diluito a 1 mcg per LDAST. Il farmaco corre anche il rischio di attaccarsi al tubo IV. Pertanto, occasionalmente non viene somministrato veramente al paziente, il che può causare un risultato falso positivo (la mancanza di risposta del cortisolo all'ACTH non è dovuta all'IA, ma al fatto che non si è mai ricevuta cosintropina). A causa di queste limitazioni, la specificità per la diagnosi dell'IA centrale è del 90%. Ciò può indurre il medico interprete a diagnosticare l'IA e prescrivere un idrocortisone, quando il paziente non aveva veramente l'IA.

Se l'LDAST avesse un controllo positivo per dimostrare che la cosintropina ha raggiunto correttamente il paziente, aiuterebbe a consentire all'endocrinologo di riconoscere un risultato falso positivo. Come affermato sopra, il VEGF è stimolato dall'ACTH negli animali. Se i livelli di VEGF sono stati misurati con i livelli di cortisolo e sono saliti al di sopra di una soglia prestabilita, il medico interprete potrebbe sentirsi più a suo agio sapendo che il test è stato somministrato in modo appropriato. Affinché VEGF sia un buon valore di controllo, dovrebbe avere un aumento significativo in risposta alla cosintropina e dovrebbe aumentare rapidamente e dopo una dose (l'LDAST dura un'ora) ed essere indipendente dalla risposta del cortisolo. Nello studio in vitro di cui sopra, le cellule trattate con steroidi hanno avuto un aumento significativo del VEGF entro un'ora dal trattamento con ACTH e il VEGF è rimasto elevato fino a quattro ore. In uno studio che esaminava se il VEGF potesse essere un biomarcatore diagnostico per differenziare l'ictus acuto negli adulti rispetto ai mimici dell'ictus, vi era un aumento significativo del VEGF al momento della presentazione dell'ictus rispetto al valore normale medio (picco mediano 1700 pg/mL con interquartile intervallo di 1500-1900; mediana di riferimento 466 con intervallo interquartile di 392-649). In questo caso è stato postulato che il meccanismo per l'aumento del VEGF fosse dovuto a uno stimolo di ipossia. Tuttavia, sembra che il VEGF possa essere stimolato in modo acuto (potenzialmente entro un'ora dallo stimolo) e abbia la capacità di salire a diverse deviazioni standard al di sopra del normale valore basale mediano negli esseri umani.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor è una citochina glicoproteina responsabile dell'angiogenesi o della formazione di nuovi vasi sanguigni. Può anche mantenere la densità, lo spessore e la permeabilità dei vasi sanguigni ed è vitale per la sopravvivenza delle cellule endoteliali. VEGF è una famiglia di citochine, con VEGF-A come prototipo e più comune. Si trova nei polmoni, nei reni, nel cuore, nelle ghiandole surrenali, nelle ossa, nel cervello e in molti altri organi. All'interno del surrene, il VEGF ha dimostrato di essere stimolato dall'ACTH e può essere protettivo contro l'atrofia nell'uso di steroidi. Importante per quanto riguarda questo studio, uno studio su animali ha dimostrato che il VEGF può essere stimolato dall'ACTH al di fuori delle ghiandole surrenali, in particolare negli osteoblasti nelle ossa. Gli osteoblasti hanno un recettore MC2R che viene stimolato dall'ACTH, portando ad un aumento dei livelli di VEGF.