Wpływ hormonu adrenokortykotropowego na uwalnianie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego u dzieci

Problem: Przewlekłe stosowanie sterydów powoduje szeroki zakres skutków ubocznych, z których choroby kości i supresja nadnerczy powodują znaczną chorobowość. Choroba kości, która obejmuje osteopenię, złamania i martwicę kości, jest bardzo powszechna. U pacjentów przewlekle sterydowych złamania mogą wystąpić nawet u 30-50%, niska gęstość mineralna kości (BMD) może wystąpić nawet u 50%, a nawet u 40% występuje pewien stopień martwicy kości. Innym częstym skutkiem ubocznym stosowania sterydów jest supresja osi HPA. Może to spowodować zmniejszenie endogennej produkcji kortyzolu i ACTH u pacjenta, co może zająć nawet kilka miesięcy, zanim po odstawieniu sterydów wróci do wartości wyjściowych. Diagnozowanie supresji nadnerczy może być trudne. Istnieje literatura wskazująca, że ​​ACTH może stymulować uwalnianie VEGF (w badaniach in vitro i na zwierzętach in vivo), który może zarówno chronić przed chorobami kości, jak i być stosowany jako marker podania egzogennej kosyntropiny. Głównym celem tego badania jest wykazanie, że ACTH może zwiększać poziomy VEGF u zdrowych ludzi.

Choroby kości: Jak stwierdzono powyżej, pacjenci przyjmujący przewlekle sterydy są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia znacznych zmian w kościach. Glikokortykosteroidy powodują apoptozę osteoblastów i upośledzenie funkcji, jednocześnie zmniejszając apoptozę osteoklastów, co ogólnie skutkuje zmniejszonym tworzeniem kości i większą resorpcją. Prowadzi to do niskiego BMD i złamań. Martwica kości może być również spowodowana przez glukokortykoidy powodujące zmniejszenie angiogenezy w obszarach kości wysokiego ryzyka (tj. Głowa kości udowej). W jednym badaniu na królikach wykazano, że stosowanie ACTH chroni przed martwicą kości poprzez stymulację osteoblastów do uwalniania VEGF, który utrzymuje dobry przepływ krwi do tych obszarów kości wysokiego ryzyka. Inne badanie wykazało, że pacjenci z zespołem Cushinga i guzami przysadki wytwarzającymi ACTH mieli mniejszą utratę BMD niż pacjenci z guzami wytwarzającymi kortyzol nadnerczy. Ten wynik wskazuje na to, że ACTH chroni przed osteopenią (nawet w stanie wysokiego poziomu steroidów). Mechanizm tego efektu ochronnego jest niejasny, ale może być spowodowany stymulacją VEGF przez ACTH. Nie wiadomo, czy ACTH zwiększa VEGF u ludzi, a jeśli tak, to należy określić potrzebną dawkę i ramy czasowe odpowiedzi.

Test stymulacji niskimi dawkami ACTH (LDAST): Istnieje kilka metod oceny niewydolności kory nadnerczy (AI), jednak LDAST jest najlepszy do diagnozowania ośrodkowej AI i supresji nadnerczy wywołanej steroidami (SIAS). Test Metyrapon jest bardzo specyficzny, ale niesie ze sobą ryzyko wywołania ostrej grypy i wymaga hospitalizacji w celu wykonania. Test tolerancji insuliny jest złotym standardem w diagnostyce AI, ale niesie też ryzyko wystąpienia hipoglikemii. „Standardowy” lub wysoki test stymulacji ACTH (250 µg) jest również dobrym testem do diagnozowania pierwotnej AI, ale może dawać fałszywie ujemne wyniki, które pomijają pacjentów z centralną AI lub SIAS, które mogą mieć znaczną zachorowalność (wrażliwość na centralną AI to tylko 73%). Pierwotną AI można również zdiagnozować z podwyższonym poziomem ACTH, ale ośrodkowa AI i SIAS zwykle mają niski lub normalny poziom ACTH. Dlatego test LDAST został stworzony, aby pomóc zwiększyć odsetek diagnozowanych pacjentów z centralną AI, z czułością dla centralnej AI na poziomie 93%. Istnieje jednak kilka ograniczeń dotyczących LDAST. Cosyntropin jest dozowany w fiolkach 250 mcg, które są używane do testu z dużą dawką. i musi być rozcieńczony do 1 mcg dla LDAST. Lek stwarza również ryzyko przyklejenia się do rurki IV. Dlatego czasami nie jest tak naprawdę podawany pacjentowi, co może powodować fałszywie dodatni wynik (brak odpowiedzi kortyzolu na ACTH nie wynika z AI, ale z powodu nigdy nie otrzymania kosyntropiny). Ze względu na te ograniczenia specyficzność diagnozowania centralnej AI wynosi 90%. Może to spowodować, że lekarz interpretujący zdiagnozuje AI i przepisuje hydrokortyzon, gdy pacjent tak naprawdę nie ma AI.

Gdyby test LDAST miał kontrolę dodatnią, aby wykazać, że kosyntropina dotarła do pacjenta we właściwy sposób, pomogłoby to endokrynologowi rozpoznać wynik fałszywie dodatni. Jak stwierdzono powyżej, VEGF jest stymulowany przez ACTH u zwierząt. Jeśli poziomy VEGF były mierzone poziomami kortyzolu i wzrastały powyżej ustalonego progu, lekarz interpretujący czułby się bardziej komfortowo, wiedząc, że test został przeprowadzony prawidłowo. Aby VEGF był dobrą wartością kontrolną, musiałby wykazywać znaczny wzrost w odpowiedzi na kosyntropinę, i musiałby rosnąć szybko i po jednej dawce (LDAST trwa jedną godzinę) i być niezależny od odpowiedzi kortyzolu. W powyższym badaniu in vitro komórki traktowane steroidami miały znaczny wzrost VEGF w ciągu jednej godziny leczenia ACTH, a VEGF utrzymywał się na podwyższonym poziomie do czterech godzin. W badaniu mającym na celu sprawdzenie, czy VEGF może być biomarkerem diagnostycznym do różnicowania ostrego udaru mózgu u dorosłych z objawami mimicznymi udaru, stwierdzono znaczny wzrost VEGF w momencie wystąpienia udaru w porównaniu ze średnią wartością prawidłową (mediana szczytowa 1700 pg/ml z odstępem międzykwartylnym zakres 1500-1900; wyjściowa mediana 466 z przedziałem międzykwartylowym 392-649). Postulowano, że mechanizm wzrostu VEGF jest w tym przypadku spowodowany bodźcem niedotlenienia. Wydaje się jednak, że VEGF może być gwałtownie stymulowany (potencjalnie w ciągu jednej godziny od bodźca) i ma zdolność wzrostu do kilku odchyleń standardowych powyżej normalnej mediany wartości wyjściowej u ludzi.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor to glikoproteina cytokiny odpowiedzialna za angiogenezę, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Może również utrzymywać gęstość, grubość i przepuszczalność naczyń krwionośnych i jest niezbędna do przeżycia komórek śródbłonka. VEGF to rodzina cytokin, przy czym VEGF-A jest prototypem i najbardziej powszechnym. Występuje w płucach, nerkach, sercu, nadnerczach, kościach, mózgu i kilku innych narządach. Wykazano, że w nadnerczach VEGF jest stymulowany przez ACTH i może chronić przed atrofią podczas stosowania sterydów. Ważne w odniesieniu do tego badania, badanie na zwierzętach wykazało, że VEGF może być stymulowany przez ACTH poza nadnerczami, mianowicie w osteoblastach w kości. Osteoblasty mają receptor MC2R, który jest stymulowany przez ACTH, co prowadzi do wzrostu poziomu VEGF.