Wirkung des adrenocorticotropen Hormons auf die Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors in einer Kinderstudie

Problem: Die chronische Anwendung von Steroiden verursacht eine Vielzahl von Nebenwirkungen, von denen Knochenerkrankungen und Nebennierensuppression eine erhebliche Morbidität verursachen. Knochenerkrankungen, zu denen Osteopenie, Frakturen und Osteonekrose gehören, sind sehr häufig. Bei Patienten unter chronischer Steroidtherapie können Frakturen bei bis zu 30-50 % auftreten, eine niedrige Knochenmineraldichte (BMD) kann bei bis zu 50 % auftreten und bis zu 40 % haben einen gewissen Grad an Osteonekrose. Eine weitere häufige Nebenwirkung der Verwendung von Steroiden ist die Unterdrückung der HPA-Achse. Dies kann dazu führen, dass die endogene Cortisol- und ACTH-Produktion eines Patienten reduziert wird, was nach dem Absetzen von Steroiden bis zu mehreren Monaten dauern kann, bis der Ausgangswert wieder erreicht ist. Die Diagnose einer Nebennierensuppression kann schwierig sein. Es existiert Literatur, die zeigt, dass ACTH die Freisetzung von VEGF stimulieren kann (in-vitro- und in-vivo-Tierstudien), das sowohl vor Knochenerkrankungen schützen als auch als Marker für eine exogene Cosyntropin-Verabreichung verwendet werden kann. Das Hauptziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass ACTH die VEGF-Spiegel bei gesunden Menschen erhöhen kann.

Knochenerkrankungen: Wie oben erwähnt, besteht bei Patienten, die chronische Steroide einnehmen, ein hohes Risiko für signifikante Auswirkungen auf die Knochen. Glucocorticoide verursachen eine Osteoblasten-Apoptose und eine verringerte Funktion, während sie gleichzeitig die Apoptose von Osteoklasten verringern, was insgesamt zu einer verringerten Knochenbildung und einer höheren Resorption führt. Dies führt zu niedriger BMD und Frakturen. Osteonekrose kann auch auf Glucocorticoid zurückzuführen sein, das eine verringerte Angiogenese in Knochenbereichen mit hohem Risiko (z. B. dem Femurkopf) verursacht. Bei Kaninchen hat eine Studie gezeigt, dass die Verwendung von ACTH vor Osteonekrose schützt, indem es Osteoblasten zur Freisetzung von VEGF stimuliert, das eine gute Durchblutung dieser Knochenbereiche mit hohem Risiko aufrechterhält. Eine andere Studie zeigte, dass Patienten mit Cushing-Syndrom mit ACTH-produzierenden Hypophysentumoren einen geringeren BMD-Verlust aufwiesen als Patienten mit Nebennieren-Cortisol-produzierenden Tumoren. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass ACTH vor Osteopenie schützt (selbst in einem hohen Steroidzustand). Der Mechanismus für diese Schutzwirkung ist unklar, könnte aber durch ACTH-Stimulation von VEGF erfolgen. Es ist nicht bekannt, ob ACTH VEGF beim Menschen erhöht, und wenn dies der Fall ist, müssen die erforderliche Dosis und der Zeitrahmen der Reaktion bestimmt werden.

Niedrigdosierter ACTH-Stimulationstest (LDAST): Es gibt mehrere Methoden zur Beurteilung der Nebenniereninsuffizienz (AI), jedoch ist der LDAST am besten für die Diagnose einer zentralen AI und einer Steroid-induzierten Nebennierensuppression (SIAS). Der Metyrapone-Test ist sehr spezifisch, birgt jedoch das Risiko einer akuten AI und erfordert einen Krankenhausaufenthalt zur Verabreichung. Der Insulintoleranztest ist der Goldstandard zur Diagnose von AI, birgt aber auch das Risiko einer Hypoglykämie. Der "Standard"- oder hochdosierte (250 mcg) ACTH-Stimulationstest ist ebenfalls ein guter Test zur Diagnose einer primären AI, kann jedoch zu falsch negativen Ergebnissen führen, die Patienten mit zentraler AI oder SIAS übersehen, die eine erhebliche Morbidität aufweisen können (Sensitivität für zentrale AI nur 73 %). Primäre AI kann auch mit einem erhöhten ACTH-Spiegel diagnostiziert werden, aber zentrale AI und SIAS haben normalerweise ein niedriges bis normales ACTH. Daher wurde der LDAST-Test entwickelt, um die Diagnoserate von Patienten mit zentraler AI zu erhöhen, mit einer Sensitivität für zentrale AI von 93 %. Es gibt jedoch mehrere Einschränkungen für LDAST. Cosyntropin wird in 250-mcg-Fläschchen abgegeben, die für den Hochdosistest verwendet werden. und muss für den LDAST auf 1 µg verdünnt werden. Das Medikament läuft auch Gefahr, an IV-Schläuchen zu haften. Daher wird es dem Patienten gelegentlich nicht wirklich verabreicht, was zu einem falsch positiven Ergebnis führen kann (das Fehlen einer Cortisol-Reaktion auf ACTH ist nicht auf AI zurückzuführen, sondern darauf, dass Cosyntropin nie erhalten wurde). Aufgrund dieser Einschränkungen beträgt die Spezifität für die Diagnose der zentralen AI 90 %. Dies kann dazu führen, dass der interpretierende Arzt AI diagnostiziert und ein Hydrocortison verschreibt, wenn der Patient nicht wirklich AI hatte.

Wenn der LDAST eine positive Kontrolle hätte, um zu zeigen, dass das Cosyntropin den Patienten richtig erreicht hat, würde dies dem Endokrinologen helfen, ein falsch positives Ergebnis zu erkennen. Wie oben angegeben, wird VEGF bei Tieren durch ACTH stimuliert. Wenn VEGF-Spiegel mit Cortisolspiegeln gemessen wurden und sie über einen festgelegten Schwellenwert anstiegen, könnte sich der interpretierende Arzt wohler fühlen, wenn er weiß, dass der Test angemessen durchgeführt wurde. Damit VEGF ein guter Kontrollwert ist, müsste er einen signifikanten Anstieg als Reaktion auf Cosyntropin haben und müsste schnell und nach einer Dosis (der LDAST dauert eine Stunde) ansteigen und unabhängig von der Cortisol-Reaktion sein. In der obigen In-vitro-Studie zeigten mit Steroiden behandelte Zellen einen signifikanten Anstieg des VEGF innerhalb einer Stunde nach der ACTH-Behandlung, und der VEGF blieb bis zu vier Stunden lang erhöht. In einer Studie, in der untersucht wurde, ob VEGF ein diagnostischer Biomarker sein könnte, um einen akuten Schlaganfall bei Erwachsenen von Schlaganfall-Mimetika zu unterscheiden, gab es eine signifikante Erhöhung von VEGF zum Zeitpunkt des Auftretens eines Schlaganfalls im Vergleich zum durchschnittlichen Normalwert (Spitzenmedian 1700 pg/ml mit Interquartil Bereich von 1500–1900; Baseline-Median 466 mit Interquartilbereich von 392–649). Es wurde postuliert, dass der Mechanismus für den Anstieg von VEGF in diesem Fall auf einen Hypoxie-Stimulus zurückzuführen ist. Es scheint jedoch, dass VEGF akut stimuliert werden kann (potenziell innerhalb einer Stunde nach einem Stimulus) und die Fähigkeit hat, auf mehrere Standardabweichungen über den normalen mittleren Basislinienwert beim Menschen anzusteigen.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor ist ein Zytokin-Glykoprotein, das für die Angiogenese oder die Bildung neuer Blutgefäße verantwortlich ist. Es kann auch die Dichte, Dicke und Durchlässigkeit der Blutgefäße aufrechterhalten und ist für das Überleben der Endothelzellen von entscheidender Bedeutung. VEGF ist eine Familie von Zytokinen, wobei VEGF-A der Prototyp und am weitesten verbreitet ist. Es kommt in Lunge, Nieren, Herz, Nebennieren, Knochen, Gehirn und mehreren anderen Organen vor. In der Nebenniere wurde gezeigt, dass VEGF durch ACTH stimuliert wird und bei der Verwendung von Steroiden vor Atrophie schützen kann. Wichtig in Bezug auf diese Studie, eine Tierstudie zeigte, dass VEGF durch ACTH außerhalb der Nebennieren stimuliert werden kann, nämlich in Osteoblasten im Knochen. Osteoblasten haben einen MC2R-Rezeptor, der durch ACTH stimuliert wird, was zu einem Anstieg der VEGF-Spiegel führt.