NASH 및 NAS 환자의 간 에너지 플럭스

미국 인구의 25%는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 앓고 있으며, 이는 간 지방 침윤 단독(단순 지방증) 또는 지방증과 염증, 간 세포 손상 및 사망(비알코올성 지방간염[NASH])을 포함하는 질병입니다. 간 지방증을 수반하는 NAFLD 단독은 인슐린 저항성의 간 징후로서 존재하는 안정적인 임상 상태일 수 있다. NASH는 NAFLD 환자의 25%에서 발생하며 지방증 단독에 비해 추가적인 병리학적 토대가 있을 가능성이 높습니다. NASH는 간 섬유화, 간경화 및 간세포 암종의 위험 증가로 이어지며 미국에서 간 이식의 주요 원인이 될 가능성이 높습니다. NASH와 단순 NAFLD를 구별하는 황금 표준은 조직병리학적 비알코올성 지방간 질환 점수를 사용하여 만들 수 있습니다. NAS) 점수는 지방증, 염증 및 간세포 팽창 손상의 범주적 중증도의 합이 ≥ 4, 즉 NASH를 암시합니다. 비만(BMI³30kg/m2), 제2형 당뇨병(T2DM), 45세 이상의 연령 및 특정 민족이 있는 환자는 NASH 발병 위험이 높습니다. 미국에서 NASH 및 그 합병증 관리 비용은 연간 320억 달러입니다. NASH 스펙트럼에 대한 내구성 있는 치료법이 부족하고 허용 가능한 약제학적 개입이 승인되지 않았습니다. 생활 습관 수정을 통해 달성되는 체중 감소는 치료의 초석입니다. NAS의 개선은 체중 감소에 비례하지만 체중 감소는 라이프스타일 수정으로 안정적으로 10%를 초과하지 않습니다. 체중 감량 수술(비만 수술)은 극적인 체중 감량을 달성합니다. 비만 수술 절차인 수직 소매 위절제술(VSG)은 NASH를 극적으로 감소시키고(NAS) 차도를 높일 수 있습니다. 중요한 것은 모든 NASH 환자가 비만 수술 후 조직학적 개선을 보이는 것은 아니며 소수의 환자에서 질병이 진행될 수 있다는 것입니다. 현재 지방증, 염증 또는 간세포 팽창 손상을 우선시할 수 있는 기계론적 바이오마커가 무엇인지 알려지지 않았으며, 또한 비만 수술로 NAFLD의 결과에 대한 알려진 선행 바이오마커가 없습니다. 포도당과 지방 대사의 1차 숙주인 간은 전신 대사의 중요한 연결 고리를 형성합니다. 인슐린 저항성과 NAFLD의 환경에서 포도당 생산은 인슐린의 억제 효과에 덜 반응하는 반면 지방 산화가 감소하지 않는 역설적인 환경에서는 새로운 지방 합성이 향상됩니다. 지방산의 미토콘드리아 b-산화는 일반적으로 트리카르복실산(TCA) 회로를 통해 말단 산화되는 아세틸-CoA를 생성하여 포도당신생합성에 필요한 환원 당량을 생성합니다. 복잡하지 않은 인간 NAFLD에서 측정하는 동안 간 에너지 플럭스는 인간 NASH에서 공식적으로 측정된 적이 없으므로 미토콘드리아 대사가 NAFLD 진행/해결을 구동 및/또는 예측하여 NAS 단독에 비해 정량화 가능한 예측 가치를 잠재적으로 산출하는지 여부를 결정해야 하는 충족되지 않은 요구가 있습니다. 연구 그룹은 투여된 이중 2H 및 13C 동위원소 추적자를 비침습적으로 영상화 없이 사용하여 간 산화 에너지 플럭스와 포도당 대사('간 에너지 플럭스')를 정량화하기 위한 자기 공명 분광법(MRS) 기반 방법을 개발했습니다. 정맥혈. 이러한 플럭스 측정은 비만 환자(BMI 30-39.9)의 기준선에서 수행됩니다. VSG 이전에 NAS 점수의 조직병리학적 결정, 간 MRI 유도 양성자 밀도 지방 분율(PDFF) 및 섬유증의 탄성 조영술(MRE) 평가 및 정맥 내 포도당 내성 검사(IVGTT)를 위해 수술 전 간 생검을 모두 받은 사람 인슐린 저항성의 조잡한 척도로. 그런 다음 수술 전 에너지 플럭스 지수가 수술 전 및 수술 후 NAS, PDFF 및 MRE 지수와 어떻게 상관관계가 있는지 결정됩니다. 따라서, 이 연구의 전제는 비정상적인 간 미토콘드리아 대사가 NAFLD/NASH 연속체의 핵심 바이오마커이자 매개체이며 조사관이 테스트할 중심 가설은 수술 전 간 지방 산화 및 포도당 생성 플럭스 매개변수가 낮음과 높음 사이에서 다르다는 것입니다. NAS 및 비만 수술에 대한 간의 반응은 수술 전 플럭스로 예측할 수 있습니다. 이러한 예비 관찰은 인간 NASH 진화 및 비만 수술에 대한 반응에서 간 산화 플럭스의 역할을 종합적으로 결정하는 향후 R01 자금 지원을 지원하는 개념 증명 데이터 세트 역할을 할 것으로 예상됩니다. 이것은 비만(BMI 30-39.9)에서 간 대사 플럭스를 정량화하는 첫 번째 연구입니다. kg/m2) NASH가 없는 NAFLD와 비교하여 생검으로 입증된 NASH가 있는 성인 환자. 이것은 또한 이러한 발견을 VSG에 따른 조직병리학적, 방사선학적 및 임상적 결과와 연관시키는 첫 번째 연구가 될 것입니다. 간 에너지 플럭스의 중심 매개변수 및 내인성 포도당 생산(즉, PEP, 글리코겐 또는 글리세롤)에 대한 간의 3가지 탄소원의 상대적 기여도는 인간 NASH에서 정량화되지 않았습니다. 수술 전 VSG 결과에 대한 이러한 대사 지표의 기여도는 조사되지 않았습니다.