Strumienie energii wątrobowej u pacjentów z NASH i NAS

Dwadzieścia pięć procent populacji Stanów Zjednoczonych cierpi na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD), chorobę obejmującą sam naciek tłuszczowy w wątrobie (zwykłe stłuszczenie) lub stłuszczenie z zapaleniem, uszkodzeniem komórek wątroby i śmiercią (niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby [NASH]). NAFLD obejmująca samo stłuszczenie wątroby może być stabilnym stanem klinicznym występującym jako wątrobowa manifestacja insulinooporności. NASH rozwija się u 25% pacjentów z NAFLD i prawdopodobnie ma dodatkowe podłoże patologiczne w porównaniu z samym stłuszczeniem. NASH prowadzi do zwłóknienia wątroby, zwiększonego ryzyka marskości i raka wątrobowokomórkowego i prawdopodobnie jest główną przyczyną przeszczepów wątroby w Stanach Zjednoczonych. NAS), w którym suma kategorycznej ciężkości stłuszczenia, stanu zapalnego i balonowatego uszkodzenia hepatocytów wynosi ≥ 4, co sugeruje NASH. Pacjenci z otyłością (BMI30 kg/m2), cukrzycą typu 2 (T2DM), w wieku powyżej 45 lat i należący do niektórych grup etnicznych są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju NASH. W Stanach Zjednoczonych koszt leczenia NASH i jego powikłań wynosi 32 miliardy dolarów rocznie. Brakuje trwałych terapii dla spektrum NASH, a akceptowalna interwencja farmaceutyczna nie jest zatwierdzona. Utrata masy ciała, osiągnięta poprzez modyfikację stylu życia, jest podstawą terapii. Ulepszenia w NAS są proporcjonalne do utraty wagi, ale utrata masy ciała nie przekracza 10% w przypadku modyfikacji stylu życia. Operacja odchudzania (chirurgia bariatryczna) pozwala osiągnąć dramatyczną utratę wagi. Pionowa rękawowa resekcja żołądka (VSG), bariatryczna procedura chirurgiczna, może radykalnie zmniejszyć (NAS) i sprzyjać remisji NASH. Co ważne, nie wszyscy pacjenci z NASH wykazują poprawę histologiczną po operacji bariatrycznej, a u niewielkiego odsetka pacjentów może dojść do progresji choroby. Obecnie nie wiadomo, jakie mechanistyczne biomarkery mogą dawać priorytet stłuszczeniu, zapaleniu lub uszkodzeniu baloników hepatocytów, a ponadto nie są znane żadne poprzedzające biomarkery wyniku NAFLD po operacji bariatrycznej. Jako główny gospodarz metabolizmu glukozy i tłuszczów, wątroba tworzy krytyczne ogniwo dla metabolizmu całego organizmu. W warunkach insulinooporności i NAFLD produkcja glukozy staje się mniej wrażliwa na hamujące działanie insuliny, podczas gdy synteza tłuszczu de novo jest zwiększona w paradoksalnym otoczeniu, w którym utlenianie tłuszczu nie jest zmniejszone. Mitochondrialne b-oksydacja kwasów tłuszczowych normalnie wytwarza acetylo-CoA, który jest ostatecznie utleniany w cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA), wytwarzając równoważniki redukujące potrzebne do glukoneogenezy. Podczas gdy mierzono w nieskomplikowanej ludzkiej NAFLD, przepływy energii w wątrobie nigdy nie były formalnie mierzone w ludzkim NASH, a zatem istnieje niezaspokojona potrzeba określenia, czy metabolizm mitochondriów napędza i / lub przewiduje progresję / rozdzielczość NAFLD, potencjalnie dając wymierną wartość predykcyjną w porównaniu z samym NAS. Grupa badawcza opracowała oparte na spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) metody ilościowego określania strumieni energii oksydacyjnej w wątrobie i metabolizmu glukozy („przepływy energii w wątrobie”) przy użyciu podwójnych znaczników izotopowych 2H i 13C w sposób nieinwazyjny i bez obrazowania, wymagający jedynie krew żylna. Te pomiary strumienia będą wykonywane na początku badania u otyłych pacjentów (BMI 30-39,9 kg/m2) przed VSG, którzy otrzymali przedoperacyjną biopsję wątroby w celu histopatologicznego określenia wyniku NAS, frakcję tłuszczową protonową (PDFF) i elastografię (MRE) w celu oceny zwłóknienia wątroby oraz dożylny test tolerancji glukozy (IVGTT) jako surowa miara insulinooporności. Następnie zostanie określone, jak przedoperacyjne wskaźniki przepływu energii korelują z przed- i pooperacyjnymi wskaźnikami NAS, PDFF i MRE. Tak więc założeniem tego badania jest to, że zaburzony wątrobowy metabolizm mitochondrialny jest kluczowym biomarkerem i mediatorem kontinuum NAFLD/NASH, a główną hipotezą, którą przetestują badacze, jest to, że przedoperacyjne utlenianie tłuszczu w wątrobie i parametry strumienia produkcji glukozy różnią się między niskimi a wysokimi NAS i odpowiedź wątroby na operację bariatryczną można przewidzieć na podstawie przepływów przedoperacyjnych. Oczekuje się, że te wstępne obserwacje posłużą jako zestawy danych potwierdzających koncepcję wspierające przyszłe finansowanie R01, które kompleksowo określają rolę strumieni oksydacyjnych w wątrobie w ewolucji ludzkiego NASH i odpowiedzi na operację bariatryczną. Będzie to pierwsze badanie oceniające przepływy metaboliczne w wątrobie u osób otyłych (BMI 30-39,9). kg/m2) dorosłych pacjentów z NASH potwierdzonym biopsją w porównaniu z NAFLD bez NASH. Będzie to również pierwsze badanie, które skoreluje te wyniki z wynikami histopatologicznymi, radiograficznymi i klinicznymi po VSG. Centralne parametry przepływów energii w wątrobie i względny udział trzech źródeł węgla w wątrobie w endogennej produkcji glukozy (tj. z PEP, glikogenu lub glicerolu) nie zostały określone ilościowo w ludzkim NASH. Udział tych wskaźników metabolicznych przed operacją w wynikach VSG nie został zbadany.