Leverenergistrømme hos NASH- og NAS-patienter

Femogtyve procent af den amerikanske befolkning har ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), en sygdom, der inkluderer leverfedtinfiltration alene (simpel steatose) eller steatose plus inflammation, levercelleskade og død (nonalkoholisk steatohepatitis [NASH]). NAFLD, der involverer leversteatose alene, kan være en stabil klinisk tilstand, der eksisterer som den hepatiske manifestation af insulinresistens. NASH udvikler sig hos 25 % af patienterne med NAFLD og har sandsynligvis yderligere patologisk underbygning sammenlignet med steatose alene. NASH fører til leverfibrose, en forhøjet risiko for cirrose og hepatocellulært karcinom og er sandsynligvis den førende årsag til levertransplantation i USA. Guldstandarden til at skelne sandsynlig ukompliceret NAFLD fra NASH kan fremstilles ved hjælp af den histopatologiske ikke-alkoholiske fedtleversygdomsscore ( NAS)-score, hvor summen af ​​den kategoriske sværhedsgrad af steatose, inflammation og hepatocytballonskade er ≥ 4, dvs. tyder på NASH. Patienter med fedme (BMI³30 kg/m2), type 2-diabetes (T2DM), alder over 45 år og visse etniske grupper har høj risiko for at udvikle NASH. I USA er omkostningerne ved forvaltningen af ​​NASH og dets komplikationer $32 milliarder årligt. Der mangler holdbare terapier for NASH-spektret, og en acceptabel farmaceutisk intervention er ikke godkendt. Vægttab, opnået gennem livsstilsændringer, er hjørnestenen i terapien. Forbedringer i NAS er proportionale med vægttab, men vægttab overgår ikke pålideligt 10% med livsstilsændringer. Vægttabskirurgi (fedmekirurgi) opnår et dramatisk vægttab. Den vertikale ærmegatrektomi (VSG), en bariatrisk kirurgisk procedure, kan dramatisk reducere (NAS) og favorisere NASH-remission. Det er vigtigt, at ikke alle patienter med NASH viser histologiske forbedringer efter fedmekirurgi, og hos en lille procentdel af patienterne kan sygdommen udvikle sig. På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvilke mekanistiske biomarkører der kan prioritere steatose, inflammation eller hepatocytballonskade, og der er desuden ingen kendte forudgående biomarkører for resultatet af NAFLD med fedmekirurgi. Som den primære vært for glukose- og fedtstofskiftet danner leveren den kritiske forbindelse for hele kroppens stofskifte. I forbindelse med insulinresistens og NAFLD bliver glukoseproduktionen mindre følsom over for insulins undertrykkende virkning, mens de novo fedtsyntese forbedres i et paradoksalt miljø, hvor fedtoxidationen ikke er nedsat. Mitokondriel b-oxidation af fedtsyrer producerer normalt acetyl-CoA, som er terminalt oxideret via tricarboxylsyre (TCA) cyklussen, hvilket producerer reducerende ækvivalenter, der er nødvendige for gluconeogenese. Mens de er målt i ukompliceret human NAFLD, er leverenergiflux aldrig blevet formelt målt i human NASH, og derfor er der et udækket behov for at bestemme, om mitokondriel metabolisme driver og/eller forudsiger NAFLD progression/opløsning, hvilket potentielt giver kvantificerbar forudsigelig værdi over NAS alene. Forskergruppen har udviklet magnetisk resonansspektroskopi (MRS)-baserede metoder til at kvantificere hepatiske oxidative energifluxer og glukosemetabolisme ('hepatic energy fluxes') ved hjælp af administrerede dobbelte 2H og 13C isotopsporere non-invasivt og uden billeddannelse, hvilket kun kræver samlinger af perifere venøst ​​blod. Disse fluxmålinger vil blive udført ved baseline hos overvægtige patienter (BMI på 30-39,9 kg/m2) før VSG, som alle har modtaget præoperative leverbiopsier til histopatologisk bestemmelse af NAS-score, lever-MRI-afledt protondensitetsfedtfraktion (PDFF) og elastografi (MRE) vurdering af fibrose og intravenøse glukosetolerancetest (IVGTT) som et råt mål for insulinresistens. Derefter vil det blive bestemt, hvordan præoperative energifluxindekser korrelerer med præ- og postoperative NAS-, PDFF- og MRE-indekser. Præmissen for denne undersøgelse er således, at forstyrret levermitokondriel metabolisme er en nøglebiomarkør og mediator af NAFLD/NASH-kontinuummet, og den centrale hypotese, som efterforskerne vil teste, er, at præoperativ leverfedtoxidation og glukoseproduktionsfluxparametre er forskellige mellem lav og høj NAS og leverens respons på fedmekirurgi kan forudsiges af præoperative fluxer. Det forventes, at disse foreløbige observationer vil tjene som proof-of-concept-datasæt, der understøtter fremtidig R01-finansiering, der udtømmende bestemmer rollen af ​​hepatiske oxidative fluxer i menneskelig NASH-udvikling og respons på fedmekirurgi. Dette vil være det første studie til at kvantificere levermetaboliske fluxer hos overvægtige (BMI 30-39,9 kg/m2) voksne patienter med biopsi-påvist NASH sammenlignet med NAFLD uden NASH. Dette vil også være den første undersøgelse, der korrelerer disse resultater med histopatologiske, radiografiske og kliniske resultater efter VSG. Centrale parametre for leverenergifluxer og de relative bidrag fra leverens tre kulstofkilder til endogen glucoseproduktion (dvs. fra PEP, glykogen eller glycerol) er ikke blevet kvantificeret for i human NASH. Bidrag fra disse metaboliske indekser præoperativt til VSG-resultater er ikke blevet undersøgt.