Flussi di energia epatica nei pazienti con NASH e NAS

Il 25% della popolazione degli Stati Uniti soffre di steatosi epatica non alcolica (NAFLD), una malattia che include la sola infiltrazione grassa epatica (steatosi semplice) o steatosi più infiammazione, danno alle cellule epatiche e morte (steatoepatite non alcolica [NASH]). La NAFLD che coinvolge la steatosi epatica da sola può essere una condizione clinica stabile esistente come manifestazione epatica dell'insulino-resistenza. La NASH si sviluppa nel 25% dei pazienti con NAFLD e probabilmente ha ulteriori basi patologiche rispetto alla sola steatosi. La NASH porta alla fibrosi epatica, un rischio elevato di cirrosi e carcinoma epatocellulare ed è probabilmente la principale causa di trapianto di fegato negli Stati Uniti. NAS) in cui la somma della gravità categorica di steatosi, infiammazione e danno da rigonfiamento degli epatociti è ≥ 4, cioè indicativa di NASH. I pazienti con obesità (BMI³30 kg/m2), diabete di tipo 2 (T2DM), età superiore a 45 anni e alcune etnie sono ad alto rischio di sviluppare la NASH. Negli Stati Uniti, il costo della gestione della NASH e delle sue complicanze è di 32 miliardi di dollari l'anno. Mancano terapie durevoli per lo spettro NASH e non è approvato un intervento farmaceutico accettabile. La perdita di peso, ottenuta attraverso la modifica dello stile di vita, è la pietra angolare della terapia. I miglioramenti nella NAS sono proporzionali alla perdita di peso, ma la perdita di peso non supera in modo affidabile il 10% con la modifica dello stile di vita. La chirurgia per la perdita di peso (chirurgia bariatrica) raggiunge una drastica perdita di peso. La gastrectomia a manica verticale (VSG), una procedura chirurgica bariatrica, può ridurre drasticamente la (NAS) e favorire la remissione della NASH. È importante sottolineare che non tutti i pazienti con NASH mostrano miglioramenti istologici dopo la chirurgia bariatrica e in una piccola percentuale di pazienti la malattia può progredire. Al momento, non è noto quali biomarcatori meccanicistici potrebbero dare la priorità alla steatosi, all'infiammazione o al danno da rigonfiamento degli epatociti, e inoltre non sono noti biomarcatori antecedenti dell'esito della NAFLD con la chirurgia bariatrica. Come ospite primario per il metabolismo del glucosio e dei grassi, il fegato costituisce il nesso critico per il metabolismo dell'intero corpo. Nel contesto dell'insulino-resistenza e della NAFLD, la produzione di glucosio diventa meno reattiva agli effetti soppressivi dell'insulina, mentre la sintesi dei grassi de novo è potenziata in un contesto paradossale in cui l'ossidazione dei grassi non è diminuita. La b-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi produce normalmente acetil-CoA che viene ossidato in modo terminale tramite il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), producendo equivalenti riducenti necessari per la gluconeogenesi. Sebbene misurati nella NAFLD umana non complicata, i flussi di energia epatica non sono mai stati misurati formalmente nella NASH umana, e quindi vi è una necessità insoddisfatta di determinare se il metabolismo mitocondriale guida e/o predice la progressione/risoluzione della NAFLD, producendo potenzialmente un valore predittivo quantificabile rispetto alla sola NAS. Il gruppo di ricerca ha sviluppato metodi basati sulla spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) per quantificare i flussi di energia ossidativa epatica e il metabolismo del glucosio ("flussi di energia epatica") utilizzando traccianti isotopici duali 2H e 13C somministrati in modo non invasivo e senza imaging, richiedendo solo raccolte di dati periferici sangue venoso. Queste misurazioni del flusso saranno eseguite al basale in pazienti obesi (BMI di 30-39,9 kg/m2) prima della VSG, che hanno tutti ricevuto biopsie epatiche preoperatorie per la determinazione istopatologica del punteggio NAS, la valutazione della frazione grassa della densità protonica (PDFF) e l'elastografia (MRE) della fibrosi derivata dalla risonanza magnetica epatica e test di tolleranza al glucosio per via endovenosa (IVGTT) come misura grezza della resistenza all'insulina. Quindi verrà determinato in che modo gli indici del flusso di energia preoperatoria correlano con gli indici NAS, PDFF e MRE pre e postoperatori. Pertanto, la premessa di questo studio è che il metabolismo mitocondriale epatico squilibrato è un biomarcatore chiave e mediatore del continuum NAFLD/NASH, e l'ipotesi centrale che i ricercatori testeranno è che l'ossidazione del grasso epatico preoperatorio e i parametri del flusso di produzione di glucosio differiscono tra basso e alto La NAS e la risposta del fegato alla chirurgia bariatrica possono essere previste dai flussi preoperatori. Si prevede che queste osservazioni preliminari serviranno come set di dati di prova a sostegno del futuro finanziamento R01 che determina in modo completo il ruolo dei flussi ossidativi epatici nell'evoluzione della NASH umana e nella risposta alla chirurgia bariatrica. Questo sarà il primo studio per quantificare i flussi metabolici epatici negli obesi (BMI 30-39,9 kg/m2) pazienti adulti con NASH comprovata da biopsia rispetto a NAFLD senza NASH. Questo sarà anche il primo studio a correlare questi risultati agli esiti istopatologici, radiografici e clinici dopo VSG. I parametri centrali dei flussi energetici epatici e i contributi relativi delle tre fonti di carbonio del fegato alla produzione endogena di glucosio (cioè da PEP, glicogeno o glicerolo) non sono stati quantificati nella NASH umana. I contributi di questi indici metabolici preoperatori agli esiti VSG non sono stati interrogati.