만성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한 Anti-Tac(Fv)-PE38(LMB-2)
CD25 양성 만성 림프구성 백혈병 치료를 위한 Anti-Tac(Fv)-PE38(LMB-2) 면역독소의 II상 임상 시험
이 연구는 암세포에 분화 클러스터 25(CD25)라는 단백질이 있는 환자의 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하기 위한 LMB-2라는 실험 약물의 효과를 평가할 것입니다. LMB-2는 재조합 면역독소입니다. 그것은 표면에 CD25가 있는 암세포에 결합하는 유전자 조작된 단일 클론 항체와 결합하는 암세포를 죽이는 박테리아에 의해 생성되는 독소의 두 부분으로 구성됩니다. LMB-2는 실험실 실험에서 CD 25 함유 세포를 죽이고 쥐의 종양을 축소시켰습니다. 인간에 대한 예비 연구는 다양한 유형의 림프암 및 혈액암 환자의 종양 축소에 어느 정도 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
암세포에 CD25 수용체 단백질이 있고 플루다라빈 치료 2년 이내에 질병이 진행된 18세 이상의 CLL 환자가 이 연구에 적합할 수 있습니다. 지원자는 병력 및 신체 검사, 혈액 및 소변 검사, 심전도(EKG), 심초음파, 흉부 X-레이, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 골수 생검을 통해 선별됩니다.
참가자는 최대 6주기의 LMB-2 요법을 받습니다. 각 28일 주기는 주기 1일, 3일 및 5일에 LMB-2를 30분간 주입하는 것으로 구성됩니다. 약물은 정맥(IV) 카테터(정맥에 삽입된 플라스틱 튜브) 또는 중앙 정맥 라인(심장으로 연결되는 목이나 가슴의 큰 정맥에 삽입된 IV 튜브)을 통해 주입됩니다. 환자는 첫 번째 치료 주기를 위해 국립 보건원(NIH) 임상 센터에 입원합니다. 주입 내약성이 좋으면 외래에서 후속 주기를 제공할 수 있습니다. 약물 요법 외에도 환자는 다음 절차를 거칩니다.
- 혈액 채취: 각 LMB-2 주입 전, 도중 및 후에 혈액을 채취하여 약물의 혈중 수치를 측정하고 암세포에 미치는 영향을 평가하며 부작용을 모니터링합니다. 면역 체계가 약물과 어떻게 상호 작용하는지 확인하기 위해 각 주기 전과 도중에 혈액 검사도 실시합니다.
- 질병 평가: 환자는 각 치료 주기 전과 후속 방문 시 신체 검사, 혈액 검사, 흉부 엑스레이 및 EKG를 받습니다. 환자의 허락 하에 CT 스캔, 심초음파 및 골수 생검은 이러한 검사가 LMB-2에 대한 질병 반응을 평가하는 데 유용하다고 입증되는 경우 일부 치료 주기 전에 반복될 수 있습니다.
환자는 암이 악화되지 않고 심각한 부작용이 발생하지 않는 한 최대 6주기의 LMB-2를 받을 수 있습니다. 치료 주기가 끝나면 환자는 매주 현지 의사로부터 혈액 검사를 받고 그 결과는 NCI 연구 조사관에게 전송됩니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
CLL 환자의 30-50%가 분화 클러스터 25(CD25)(Tac 또는 IL2R)를 발현하는 종양을 갖는 것으로 추정됩니다. 정상적인 휴식 T 세포는 불충분한 CD25 발현으로 인해 LMB-2에 민감하지 않습니다. LMB-2는 MAb anti-Tac 및 truncated Pseudomonas 외독소의 가변 도메인을 포함하는 항-CD25 재조합 면역독소입니다. 국립 암 연구소(NCI)의 1상 시험에서 LMB-2의 최대 허용 용량(MTD)은 예방적 IV 수액과 함께 격일로 3회(격일(QOD) x3) 투여된 40 microg/Kg IV였습니다. . 가장 흔한 부작용은 일시적인 발열, 저알부민혈증 및 트랜스아미나제 상승이었습니다. 그 시험에서 만성 림프구성 백혈병 환자 8명 중 1명이 부분 관해를 보였습니다. 다른 7명의 CLL 환자는 안정적인 질병을 가졌습니다. 또한, 모발상 세포 백혈병 환자 4명 중 4명이 반응(완전 반응(CR) 1명, 부분 반응(PR) 3명)을 보였고 다른 환자 3명(피부 T 세포 림프종(CTCL) 1명, 건강한 기증자(HD ), 1 급성 T 세포 백혈병/림프종(ATL)). LMB-2는 CD25를 발현하는 세포에 세포독성이 있기 때문에 CD25+ CLL 환자는 LMB-2를 사용한 추가 테스트를 위한 좋은 후보자입니다.
목표:
본 연구의 목적은 Tac-발현 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자에서 항-Tac(Fv)-PE38(LMB-2)의 활성을 결정하는 것이다. 이 시험의 1차 종점은 응답률입니다. 또한 반응 기간, LMB-2 면역원성, 약동학, 독성을 평가하고 혈청 내 가용성 Tac 수준을 모니터링합니다.
적임:
CD25 양성 CLL 또는 전림프구성 백혈병(PLL)이 림프절병증, 비장종대, 간종대, 헤모글로빈 11g/dl 미만,
또는 100,000/ul 미만의 혈소판.
환자는 퓨린 유사체 또는 알킬화제 후 진행이 있어야 합니다.
필요한 검사실: ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) 2.5배 상한 이하,
3 이상의 알부민, 2.2 이하의 빌리루빈(접합되지 않은 경우 80% 이상)
및 크레아티닌 1.4 이하(크레아티닌 청소율이 50 ml/min 이상이 아닌 경우).
설계:
환자는 중화 항체 또는 진행성 질환이 없는 상태에서 4주마다 LMB-2 40 ug/Kg QOD x3를 받습니다. 1단계는 16명으로 16명 중 1명 이상이 반응하면 25명으로 확대된다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
환자는 NIH 병리과에서 확인한 CD25+ CLL 또는 전림프구성 백혈병(PLL)의 조직병리학적 증거를 가지고 있어야 합니다. 이를 위해서는 항-CD25 항체를 이용한 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 말초 악성 림프구의 50% 이상이 CD25 양성이어야 합니다. FACS 분석에서 양성 발현은 FACS에 의한 대조군 항체의 평균 형광 강도(MFI)의 2배 이상 또는 FACS 또는 방사성 표지 결합 분석에 의한 세포당 400개 이상의 CD25 사이트로 정의됩니다.
3단계 수정된 Rai 시스템에서 환자는 중간 또는 고위험이어야 합니다. 즉, 순환하는 CLL 세포와 림프절병증, 비장종대, 간종대, 빈혈(Hgb 11g/dL 미만) 또는 혈소판감소증(Plt 100,000/ul 미만) 중 적어도 하나가 있어야 합니다.
환자는 퓨린 유사체 또는 알킬화제를 포함하는 이전의 표준 요법 후에 진행성 질환을 앓았어야 합니다.
환자는 등록 4주 이내에 전신 세포독성 화학요법을 받거나 등록 4주 이내에 전신 스테로이드(20mg/일 이하의 안정적인 용량의 프레드니손 제외)를 받은 적이 없어야 합니다.
Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 - 2.
18세 이상.
환자는 정보에 입각한 동의를 이해하고 제공할 수 있어야 합니다.
가임 여성 환자는 임신 검사 결과 음성이어야 하며 모든 환자는 효과적인 피임법(장벽 형태의 피임법)을 사용해야 합니다.
ALT(transaminase alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase)는 각각 정상 상한치의 2.5배 이하여야 합니다. 알부민은 3.0gm/dL 이상이어야 합니다. 총 빌리루빈은 길버트 증후군(비결합 빌리루빈이 80% 이상으로 정의됨) 환자를 제외하고 2.2mg/dL 이하여야 하며 5mg/dl 미만이어야 합니다.
크레아티닌은 1.4mg/dL 이하여야 하고 크레아티닌 청소율은 24시간 소변 수집에서 측정했을 때 50ml/min 이상이어야 합니다.
환자는 진행 중이거나 활성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질환을 가져서는 안 됩니다.
제외 기준:
항독소 또는 항-마우스-IgG 항체로 인해 조직 배양에서 혈청이 LMB-2를 중화시키는 환자. 혈청이 1 microg/mL의 LMB-2 활성의 75% 이상을 중화하는 환자는 치료받지 않습니다.
다른 시험에서 LMB-2를 투여받은 환자.
등록 12주 이내의 단일 클론 항체 요법.
임신 중이거나 수유 중인 환자.
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 환자.
C형 간염 또는 만성 간질환이 있는 환자. 환자는 라미부딘을 투여받는 경우 B형 간염 표면 항원 양성으로 인해 제외되지 않습니다.
항응고 치료를 위해 와파린을 투여받는 환자.
좌심실 박출률이 제도적 정상 하한치 미만인 환자.
일산화탄소 확산 용량(DLCO)이 정상의 55% 미만이거나 강제 호기량 1(FEV1)이 정상의 60% 미만인 환자.
치료가 필요한 활동성 암 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 만성 림프 구성 백혈병의 LMB-2
성인 백혈병의 가장 흔한 형태인 만성 림프구성 백혈병 환자의 경우 40마이크로그램/kg 격일(QOD) x 4주마다 3회.
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격일로 40마이크로그램/kg(QOD) x 4주마다 3회
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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응답률
기간: 마지막 치료 후 최소 30일 동안 환자를 추적 관찰했습니다. 연구가 6개의 치료 주기를 허용하기 때문에 이것은 최대 7개월이 될 수 있습니다.
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반응은 1996년 NCI(National Cancer Institute) 워킹 그룹 기준(NCIWG)에 의해 측정됩니다.
완전 반응은 신체 검사 및 적절한 방사선 촬영 기술에 의해 간비대, 비장비대 또는 림프절병증이 없는 것으로 정의됩니다.
림프절은 기준선에서 1-1.5cm의 <1.0cm 또는 기준선에서 >1.5cm인 경우 <1.5cm로 해결되어야 합니다.
부분 반응은 전처리 기준선 값에서 말초 혈액 림프구 수의 >=50% 감소입니다.
진행성 질환은 2주 간격으로 2회 연속 검사에서 최소 2개의 림프절의 최대 수직 치수 곱의 합이 >=50% 증가하거나(적어도 1개의 림프절은 >=2cm여야 함) 새로운 림프절의 출현입니다. .
안정적인 질병은 위의 기준을 충족하지 않는 것이 특징입니다.
NCIWG에 대한 자세한 내용은 프로토콜 링크 모듈을 참조하십시오.
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마지막 치료 후 최소 30일 동안 환자를 추적 관찰했습니다. 연구가 6개의 치료 주기를 허용하기 때문에 이것은 최대 7개월이 될 수 있습니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용이 있는 참가자 수
기간: 54개월
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부작용이 있는 참가자 수는 다음과 같습니다.
부작용의 자세한 목록은 부작용 모듈을 참조하십시오.
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54개월
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
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기타 연구 ID 번호
- 040121
- 04-C-0121
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