Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) för behandling av kronisk lymfatisk leukemi
En klinisk fas II-studie av Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) immunotoxin för behandling av CD25 positiv kronisk lymfatisk leukemi
Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten av ett experimentellt läkemedel som heter LMB-2 för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som har ett protein som kallas cluster of differentiation 25 (CD25) på sina cancerceller. LMB-2 är ett rekombinant immuntoxin. Den består av två delar: en genetiskt modifierad monoklonal antikropp som binder till cancerceller med CD25 på ytan, och ett toxin som produceras av bakterier som dödar cancercellerna som det binder till. LMB-2 har dödat CD 25-innehållande celler i laboratorieexperiment och har fått tumörer i möss att krympa. Preliminära studier på människor har visat viss effektivitet för att krympa tumörer hos patienter med olika typer av lymf- och blodcancer.
Patienter 18 år och äldre med KLL som har CD25-receptorproteiner på sina cancerceller och vars sjukdom har fortskridit inom 2 års behandling med fludarabin kan vara berättigade till denna studie. Kandidater screenas med en medicinsk historia och fysisk undersökning, blod- och urinprov, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram, lungröntgen, datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet samt en benmärgsbiopsi.
Deltagarna får upp till sex cykler av LMB-2-terapi. Varje 28-dagarscykel består av 30 minuters infusioner av LMB-2 på cykeldagarna 1, 3 och 5. Läkemedlet infunderas genom en intravenös (IV) kateter (plastslang placerad i en ven) eller en central venlinje - en IV-slang placerad i en stor ven i halsen eller bröstet som leder till hjärtat. Patienter tas in på National Institutes of Health (NIH) Clinical Center för den första behandlingscykeln. Om infusionen tolereras väl kan efterföljande cykler ges på poliklinisk basis. Förutom läkemedelsbehandling genomgår patienter följande procedurer:
- Blodtagningar: Blod tappas före, under och efter varje LMB-2-infusion för att mäta blodnivåer av läkemedlet, utvärdera dess effekter på cancercellerna och övervaka biverkningar. Blodprover görs också före och under varje cykel för att fastställa hur immunsystemet interagerar med läkemedlet.
- Sjukdomsutvärderingar: Patienterna genomgår en fysisk undersökning, blodprover, lungröntgen och EKG före varje behandlingscykel och vid uppföljningsbesök. Med patientens tillåtelse kan datortomografi, ekokardiogram och benmärgsbiopsier upprepas före vissa behandlingscykler om dessa tester visar sig vara användbara för att utvärdera sjukdomssvaret på LMB-2.
Patienter kan få upp till sex cykler av LMB-2 så länge deras cancer inte förvärras och de inte utvecklar allvarliga biverkningar. I slutet av behandlingscyklerna kommer patienter att få blodprover gjorda varje vecka av sin lokala läkare, och resultaten kommer att skickas till NCI-studiens utredare.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Bakgrund:
Det uppskattas att 30-50 % av patienterna med KLL har tumörer som uttrycker cluster of differentiation 25 (CD25) (Tac eller IL2R). Normala vilande T-celler är inte känsliga för LMB-2 på grund av otillräckligt CD25-uttryck. LMB-2 är ett anti-CD25 rekombinant immunotoxin som innehåller variabla domäner av MAb anti-Tac och trunkerat Pseudomonas exotoxin. En fas I-studie vid National Cancer Institute (NCI) fann att den maximala tolererade dosen (MTD) av LMB-2 var 40 mikrog/kg IV givet varannan dag för 3 doser (varannan dag (QOD) x3) med profylaktisk IV-vätska . De vanligaste biverkningarna var övergående feber, hypoalbuminemi och förhöjda transaminaser. I den studien hade en av åtta patienter med kronisk lymfatisk leukemi en partiell remission. De övriga sju KLL-patienterna hade stabil sjukdom. Dessutom hade fyra av fyra patienter med hårcellsleukemi svar (1 fullständigt svar (CR), 3 partiellt svar (PR)) och 3 andra patienter hade PR (1 kutant T-cellslymfom (CTCL), 1 frisk donator (HD) ), 1 akut T-cellsleukemi/lymfom (ATL)). Eftersom LMB-2 är cytotoxiskt för celler som uttrycker CD25, är CD25+ CLL-patienter goda kandidater för ytterligare testning med LMB-2.
Mål:
Syftet med denna studie är att fastställa aktiviteten av anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) hos patienter med Tac-uttryckande kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Det primära effektmåttet för denna studie är svarsfrekvensen. Vi kommer också att utvärdera svarslängd, LMB-2-immunogenicitet, farmakokinetik, toxicitet och övervaka lösliga Tac-nivåer i serumet.
Behörighet:
CD25-positiv KLL eller prolymfocytisk leukemi (PLL) bekräftad genom flödescytometri av blod, med antingen lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali, hemoglobin mindre än 11 g/dl,
eller blodplättar mindre än 100 000/ul.
Patienterna måste ha progression efter purinanalog eller alkyleringsmedel.
Labs krävs: alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 2,5 gångers övre gräns,
albumin större än eller lika med 3, bilirubin mindre än lika med 2,2 (såvida inte okonjugerat större än eller lika med 80%)
och kreatinin mindre än eller lika med 1,4 (såvida inte kreatininclearance är större än eller lika med 50 ml/min).
Design:
Patienterna får LMB-2 40 ug/kg QOD x3 var fjärde vecka i frånvaro av neutraliserande antikroppar eller progressiv sjukdom. Första steget är 16 patienter, för att utöka till 25 om fler än 1 av 16 patienter svarar.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
- INKLUSIONSKRITERIER:
Patienter måste ha histopatologiska bevis för CD25+ CLL eller prolymfocytisk leukemi (PLL) bekräftade av NIHs patologiavdelning. Detta kräver att minst 50 % av de perifera maligna lymfocyterna är CD25-positiva genom fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) med anti-CD25-antikropp. Positivt uttryck i en FACS-analys definieras som mer än 2 gånger den genomsnittliga fluorescensintensiteten (MFI) för kontrollantikroppen genom FACS, eller mer än 400 CD25-ställen/cell genom FACS eller radiomärkt bindningsanalys.
I det trestegsmodifierade Rai-systemet måste patienterna ha medel eller hög risk. Detta innebär att de måste ha cirkulerande CLL-celler och minst en av följande: lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali, anemi (Hgb mindre än 11g/dL) eller trombocytopeni (Plt mindre än 100 000/ul).
Patienter måste ha haft progressiv sjukdom efter tidigare standardbehandling innehållande antingen en purinanalog eller ett alkyleringsmedel.
Patienter får inte ha fått systemisk cytotoxisk kemoterapi inom 4 veckor efter inskrivningen eller systemiska steroider (förutom stabila doser av Prednison mindre än eller lika med 20 mg/dag) inom 4 veckor efter inskrivningen.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 - 2.
Minst 18 år gammal.
Patienter måste kunna förstå och ge informerat samtycke.
Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest och alla patienter måste använda effektiv preventivmetod (en barriärform av preventivmedel).
Transaminaserna alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) måste var och en vara mindre än eller lika med 2,5 gånger de övre normalgränserna. Albumin måste vara större än eller lika med 3,0 g/dL. Totalt bilirubin måste vara mindre än eller lika med 2,2 mg/dL förutom hos patienter med Gilberts syndrom (enligt definitionen av mer än 80 % okonjugerat bilirubin) måste det vara mindre än 5 mg/dl.
Kreatininet måste vara mindre än eller lika med 1,4 mg/dL eller så måste kreatininclearancen vara större än eller lika med 50 ml/min mätt från en 24-timmars urinuppsamling.
Patienter bör inte ha okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
EXKLUSIONS KRITERIER:
Patienter vars serum neutraliserar LMB-2 i vävnadsodling, antingen på grund av anti-toxin eller anti-mus-lgG antikroppar. Ingen patient vars serum neutraliserar mer än 75 % av aktiviteten av 1 mikrog/ml LMB-2 kommer att behandlas.
Patienter som fick LMB-2 i en annan studie.
Monoklonal antikroppsbehandling inom 12 veckor efter inskrivning.
Patienter som är gravida eller ammar.
Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV).
Patienter som har hepatit C eller kronisk leversjukdom. Patienter skulle inte uteslutas för hepatit B ytantigenpositivitet om de fick Lamivudin.
Patienter som får warfarin för antikoagulering.
Patienter med en vänsterkammars ejektionsfraktion som är mindre än den institutionella nedre normalgränsen.
Patienter med en kolmonoxiddiffunderande kapacitet (DLCO) mindre än 55 % av det normala eller en forcerad utandningsvolym 1 (FEV1) mindre än 60 % av det normala.
Patienter som har aktiv cancer som kräver behandling.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: LMB-2 vid kronisk lymfatisk leukemi
40 mikrogram/kg varannan dag (QOD) x 3 var 4:e vecka hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi, den vanligaste formen av vuxenleukemi.
|
40 mikrogram/kg varannan dag (QOD) x 3 var 4:e vecka
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Svarsfrekvens
Tidsram: Patienterna följdes i minst 30 dagar efter den senaste behandlingen. Eftersom studien tillåter 6 behandlingscykler kan detta vara upp till 7 månader.
|
Responsen mäts av 1996 National Cancer Institute (NCI) Working Group Criteria (NCIWG).
Fullständig respons definieras som ingen hepatomegali, splenomegali eller lymfadenopati genom fysisk undersökning och lämpliga röntgentekniker.
Lymfkörtlarna måste försvinna till <1,0 cm eller 1-1,5 cm vid baslinjen, eller <1,5 cm om >1,5 cm vid baslinjen.
Partiell respons är >=50 % minskning av antalet perifera blodlymfocyter från utgångsvärdet före behandlingen.
Progressiv sjukdom är >=50 % ökning av summan av produkterna av de största vinkelräta dimensionerna av minst 2 lymfkörtlar vid två på varandra följande undersökningar med 2 veckors mellanrum (minst 1 nod måste vara >=2 cm) eller uppkomsten av nya palpabla lymfkörtlar .
Stabil sjukdom kännetecknas av att inte uppfylla ovanstående kriterier.
För ytterligare information om NCIWG, se protokolllänkmodulen.
|
Patienterna följdes i minst 30 dagar efter den senaste behandlingen. Eftersom studien tillåter 6 behandlingscykler kan detta vara upp till 7 månader.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med negativa händelser
Tidsram: 54 månader
|
Här är antalet deltagare med biverkningar.
För en detaljerad lista över biverkningar se biverkningsmodulen.
|
54 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 040121
- 04-C-0121
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .