Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoitoon
Vaiheen II kliininen tutkimus anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) -immunotoksiinista CD25-positiivisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoitoon
Tässä tutkimuksessa arvioidaan LMB-2-nimisen kokeellisen lääkkeen tehokkuutta kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) hoidossa potilailla, joiden syöpäsoluissa on proteiini, jota kutsutaan erilaistumisrypäkseksi 25 (CD25). LMB-2 on rekombinantti-immunotoksiini. Se koostuu kahdesta osasta: geneettisesti muokatusta monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka sitoutuu syöpäsoluihin, joiden pinnalla on CD25, ja bakteerien tuottamasta toksiinista, joka tappaa syöpäsolut, joihin se sitoutuu. LMB-2 on tappanut CD 25:tä sisältäviä soluja laboratoriokokeissa ja aiheuttanut kasvainten kutistumista hiirissä. Alustavat tutkimukset ihmisillä ovat osoittaneet tehokkuutta kasvainten pienentämisessä potilailla, joilla on erilaisia imusolmukkeita ja verisyöpää.
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat CLL-potilaat, joiden syöpäsoluissa on CD25-reseptoriproteiineja ja joiden sairaus on edennyt 2 vuoden kuluessa fludarabiinihoidosta, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Hakijat seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä tarkastuksella, veri- ja virtsakokeilla, EKG:llä, kaikukardiogrammilla, rintakehän röntgenkuvauksella, rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografialla (CT) sekä luuydinbiopsialla.
Osallistujat saavat jopa kuusi LMB-2-hoitojaksoa. Jokainen 28 päivän sykli koostuu 30 minuutin LMB-2-infuusioista syklipäivinä 1, 3 ja 5. Lääke infusoidaan suonensisäisen (IV) katetrin (laskimoon sijoitettu muoviputki) tai keskuslaskimolinjan kautta - IV-putki, joka on sijoitettu suureen kaulan tai rintakehän laskimoon, joka johtaa sydämeen. Potilaat otetaan National Institutes of Healthin (NIH) kliiniseen keskukseen ensimmäiselle hoitojaksolle. Jos infuusio on hyvin siedetty, seuraavat jaksot voidaan antaa avohoitona. Lääkehoidon lisäksi potilaille suoritetaan seuraavat toimenpiteet:
- Verenotto: Veri otetaan ennen jokaista LMB-2-infuusiota, sen aikana ja sen jälkeen lääkkeen veren pitoisuuksien mittaamiseksi, sen vaikutusten arvioimiseksi syöpäsoluihin ja sivuvaikutusten seuraamiseksi. Verikokeita tehdään myös ennen jokaista sykliä ja sen aikana sen määrittämiseksi, kuinka immuunijärjestelmä on vuorovaikutuksessa lääkkeen kanssa.
- Taudin arvioinnit: Potilaille tehdään fyysinen tarkastus, verikokeet, rintakehän röntgenkuvaus ja EKG ennen jokaista hoitojaksoa ja seurantakäynneillä. Potilaan luvalla CT-skannaukset, kaikukardiogrammi ja luuytimen biopsiat voidaan toistaa ennen joitakin hoitojaksoja, jos nämä testit osoittautuvat hyödyllisiksi arvioitaessa sairauden vastetta LMB-2:lle.
Potilaat voivat saada jopa kuusi LMB-2-sykliä niin kauan kuin heidän syöpänsä ei pahene eikä heille synny vakavia sivuvaikutuksia. Hoitojaksojen lopussa paikallinen lääkäri tekee potilaille verikokeita viikoittain, ja tulokset lähetetään NCI-tutkimuksen tutkijoille.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
On arvioitu, että 30–50 %:lla CLL-potilaista on kasvaimia, jotka ilmentävät erilaistumisklusteria 25 (CD25) (Tac tai IL2R). Normaalit lepäävät T-solut eivät ole herkkiä LMB-2:lle riittämättömän CD25-ilmentymisen vuoksi. LMB-2 on anti-CD25-rekombinantti-immunotoksiini, joka sisältää MAb-anti-Tac- ja typistetyn Pseudomonas-eksotoksiinin vaihtelevia domeeneja. Kansallisen syöpäinstituutin (NCI) faasin I tutkimuksessa havaittiin, että LMB-2:n suurin siedetty annos (MTD) oli 40 mikrog/kg IV joka toinen päivä 3 annosta (joka toinen päivä (QOD) x3) profylaktisen IV-nesteen kanssa. . Yleisimmät haittatapahtumat olivat ohimenevä kuume, hypoalbuminemia ja transaminaasiarvojen nousu. Tässä tutkimuksessa yhdellä kahdeksasta kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavasta potilaasta oli osittainen remissio. Muilla seitsemällä CLL-potilaalla oli stabiili sairaus. Lisäksi neljällä neljästä karvasoluleukemiaa sairastavasta potilaasta oli vasteet (1 täydellinen vaste (CR), 3 osittainen vaste (PR)) ja kolmella muulla potilaalla PR:t (1 ihon T-solulymfooma (CTCL), 1 terve luovuttaja (HD) ), 1 akuutti T-soluleukemia/lymfooma (ATL)). Koska LMB-2 on sytotoksinen CD25:tä ilmentäville soluille, CD25+ CLL -potilaat ovat hyviä ehdokkaita lisätestaukseen LMB-2:lla.
Tavoitteet:
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää anti-Tac(Fv)-PE38:n (LMB-2) aktiivisuus potilailla, joilla on Tac:a ekspressoiva krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL). Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on vasteprosentti. Arvioimme myös vasteen kestoa, LMB-2-immunogeenisyyttä, farmakokinetiikkaa, toksisuutta ja tarkkailemme liukoisia Tac-tasoja seerumissa.
Kelpoisuus:
CD25-positiivinen CLL tai prolymfosyyttinen leukemia (PLL), joka on vahvistettu veren virtaussytometrialla, joko lymfadenopatiaa, splenomegaliaa, hepatomegaliaa, hemoglobiinia alle 11 g/dl,
tai verihiutaleita alle 100 000/ul.
Potilailla on oltava eteneminen puriinianalogin tai alkyloivan aineen jälkeen.
Vaaditut laboratoriotutkimukset: alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) enintään 2,5-kertainen yläraja,
albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 3, bilirubiini pienempi kuin yhtä suuri kuin 2,2 (ellei konjugoimaton suurempi tai yhtä suuri kuin 80 %)
ja kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,4 (ellei kreatiniinipuhdistuma ole suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min).
Design:
Potilaat saavat LMB-2:ta 40 ug/kg QOD x3 4 viikon välein neutraloivien vasta-aineiden tai etenevän taudin puuttuessa. Ensimmäinen vaihe on 16 potilasta, ja laajenee 25:een, jos enemmän kuin yksi 16 potilaasta reagoi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Potilailla on oltava NIH:n patologian osaston vahvistama histopatologinen näyttö CD25+ CLL:stä tai prolymfosyyttisestä leukemiasta (PLL). Tämä edellyttää, että vähintään 50 % perifeerisistä pahanlaatuisista lymfosyyteistä on CD25-positiivisia fluoresenssiaktivoidun solulajittelun (FACS) avulla anti-CD25-vasta-aineella. Positiivinen ekspressio FACS-määrityksessä määritellään yli 2-kertaiseksi kontrollivasta-aineen keskimääräiseksi fluoresenssin intensiteetiksi (MFI) verrattuna FACS:n mukaan tai yli 400 CD25-kohtaa/solu FACS- tai radioleimatulla sitoutumismäärityksellä.
Kolmivaiheisessa modifioidussa Rai-järjestelmässä potilaiden on oltava keskitasoisia tai korkean riskin. Tämä tarkoittaa, että heillä on oltava kiertäviä CLL-soluja ja vähintään yksi seuraavista: lymfadenopatia, splenomegalia, hepatomegalia, anemia (Hgb alle 11g/dl) tai trombosytopenia (Plt alle 100 000/ul).
Potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus aiemman tavanomaisen joko puriinianalogia tai alkyloivaa ainetta sisältävän hoidon jälkeen.
Potilaat eivät saa olla saaneet systeemistä sytotoksista solunsalpaajahoitoa 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta tai systeemisiä steroideja (lukuun ottamatta vakaita prednisoniannoksia, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 20 mg/vrk) 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0–2.
Vähintään 18-vuotias.
Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja antamaan tietoinen suostumus.
Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti ja kaikkien potilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ehkäisyn estemuoto).
Transaminaasien alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) on kummankin oltava pienempiä tai yhtä suuria kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja. Albumiinin on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 3,0 g/dl. Kokonaisbilirubiinin on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 2,2 mg/dl, paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä (joka määritellään yli 80 % konjugoimattomasta bilirubiinista), sen on oltava alle 5 mg/dl.
Kreatiniinin on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 1,4 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuman on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksestä.
Potilailla ei saa olla hallitsemattomia vuorovaikutteisia sairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
POISTAMISKRITEERIT:
Potilaat, joiden seerumi neutraloi LMB-2:n kudosviljelmässä joko anti-toksiinin tai anti-hiiri-lgG-vasta-aineiden vuoksi. Potilaita, joiden seerumi neutraloi yli 75 % 1 mikrog/ml LMB-2:n aktiivisuudesta, ei hoideta.
Potilaat, jotka saivat LMB-2:ta toisessa kokeessa.
Monoklonaalinen vasta-ainehoito 12 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia.
Potilaat, joilla on hepatiitti C tai krooninen maksasairaus. Potilaita ei suljeta pois hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiivisuuden vuoksi, jos he saavat lamivudiinia.
Potilaat, jotka saavat varfariinia antikoagulaatioon.
Potilaat, joiden vasemman kammion ejektiofraktio on pienempi kuin normaalin laitoksen alaraja.
Potilaat, joiden hiilimonoksididiffundointikyky (DLCO) on alle 55 % normaalista tai pakotettu uloshengitystilavuus 1 (FEV1) alle 60 % normaalista.
Hoitoa tarvitsevat potilaat, joilla on aktiivinen syöpä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: LMB-2 kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa
40 mikrogrammaa/kg joka toinen päivä (QOD) x 3 4 viikon välein potilaille, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia, yleisin aikuisten leukemian muoto.
|
40 mikrogrammaa/kg joka toinen päivä (QOD) x 3 4 viikon välein
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastausaste
Aikaikkuna: Potilaita seurattiin vähintään 30 päivää viimeisen hoidon jälkeen. Koska tutkimus sallii 6 hoitojaksoa, tämä voi olla jopa 7 kuukautta.
|
Reaktiota mitataan vuoden 1996 National Cancer Instituten (NCI) työryhmäkriteereillä (NCIWG).
Täydellinen vaste määritellään hepatomegalian, splenomegalian tai lymfadenopatian puuttumiseksi fyysisen tutkimuksen ja asianmukaisten radiografisten tekniikoiden perusteella.
Imusolmukkeiden tulee olla <1,0 cm 1-1,5 cm lähtöviivassa tai <1,5 cm, jos > 1,5 cm lähtöviivassa.
Osittainen vaste on >=50 %:n lasku perifeerisen veren lymfosyyttien määrässä hoitoa edeltävästä perusarvosta.
Progressiivinen sairaus on t vähintään 2 imusolmukkeen suurimpien kohtisuorien mittojen tulosten summan kasvu >=50 % kahdessa peräkkäisessä tutkimuksessa 2 viikon välein (vähintään 1 solmukkeen on oltava >=2 cm) tai uusien palpoitavissa olevien imusolmukkeiden ilmaantuminen .
Vakaalle taudille on ominaista se, että se ei täytä yllä olevia kriteerejä.
Katso lisätietoja NCIWG:stä protokollalinkkimoduulista.
|
Potilaita seurattiin vähintään 30 päivää viimeisen hoidon jälkeen. Koska tutkimus sallii 6 hoitojaksoa, tämä voi olla jopa 7 kuukautta.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 54 kuukautta
|
Tässä on haitallisten tapahtumien saaneiden osallistujien määrä.
Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.
|
54 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 040121
- 04-C-0121
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .