Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie
Een klinische fase II-studie van anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)-immunotoxine voor de behandeling van CD25-positieve chronische lymfatische leukemie
Deze studie zal de effectiviteit evalueren van een experimenteel medicijn genaamd LMB-2 voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) bij patiënten met een eiwit genaamd cluster van differentiatie 25 (CD25) op hun kankercellen. LMB-2 is een recombinant immunotoxine. Het bestaat uit twee delen: een genetisch gemanipuleerd monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan kankercellen met CD25 op hun oppervlak, en een toxine geproduceerd door bacteriën dat de kankercellen doodt waaraan het bindt. LMB-2 heeft in laboratoriumexperimenten CD 25-bevattende cellen gedood en heeft ervoor gezorgd dat tumoren bij muizen kleiner zijn geworden. Voorlopige studies bij mensen hebben enige effectiviteit aangetoond bij het verkleinen van tumoren bij patiënten met verschillende soorten lymfe- en bloedkanker.
Patiënten van 18 jaar en ouder met CLL die CD25-receptoreiwitten op hun kankercellen hebben en bij wie de ziekte binnen 2 jaar behandeling met fludarabine is gevorderd, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek. Kandidaten worden gescreend met een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, bloed- en urinetests, elektrocardiogram (EKG), echocardiogram, thoraxfoto, computertomografie (CT) scans van de borst, buik en bekken, en een beenmergbiopsie.
Deelnemers krijgen maximaal zes cycli LMB-2-therapie. Elke cyclus van 28 dagen bestaat uit infusies van 30 minuten met LMB-2 op cyclusdagen 1, 3 en 5. Het medicijn wordt toegediend via een intraveneuze (IV) katheter (plastic buis die in een ader wordt geplaatst) of een centrale veneuze lijn - een infuusbuis die in een grote ader in de nek of borst wordt geplaatst die naar het hart leidt. Patiënten worden voor de eerste behandelingscyclus opgenomen in het National Institutes of Health (NIH) Clinical Center. Als de infusie goed wordt verdragen, kunnen volgende cycli poliklinisch worden gegeven. Naast medicamenteuze therapie ondergaan patiënten de volgende procedures:
- Bloedafname: bloed wordt afgenomen voor, tijdens en na elke LMB-2-infusie om de bloedspiegels van het medicijn te meten, de effecten op de kankercellen te evalueren en bijwerkingen te controleren. Bloedonderzoek wordt ook voor en tijdens elke cyclus uitgevoerd om te bepalen hoe het immuunsysteem met het medicijn omgaat.
- Ziekte-evaluaties: Patiënten ondergaan een lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, röntgenfoto's van de borstkas en ECG vóór elke behandelingscyclus en bij vervolgbezoeken. Met toestemming van de patiënt kunnen CT-scans, echocardiogrammen en beenmergbiopten worden herhaald vóór sommige behandelingscycli als deze tests nuttig blijken bij het evalueren van de ziekterespons op LMB-2.
Patiënten kunnen maximaal zes cycli LMB-2 krijgen zolang hun kanker niet verergert en ze geen ernstige bijwerkingen krijgen. Aan het einde van de behandelingscycli zullen de patiënten wekelijks bloedonderzoek laten doen door hun plaatselijke arts, en de resultaten zullen naar de onderzoekers van het NCI-onderzoek worden gestuurd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond:
Geschat wordt dat 30-50% van de patiënten met CLL tumoren heeft die cluster van differentiatie 25 (CD25) (Tac of IL2R) tot expressie brengen. Normale rustende T-cellen zijn niet gevoelig voor LMB-2 vanwege onvoldoende CD25-expressie. LMB-2 is een recombinant anti-CD25-immunotoxine dat variabele domeinen van MAb-anti-Tac en ingekort Pseudomonas-exotoxine bevat. Uit een fase I-onderzoek bij het National Cancer Institute (NCI) bleek dat de maximaal getolereerde dosis (MTD) van LMB-2 40 microg/kg IV was, om de dag toegediend gedurende 3 doses (om de dag (QOD) x3) met profylactische IV-vloeistof . De meest voorkomende bijwerkingen waren voorbijgaande koorts, hypoalbuminemie en transaminaseverhogingen. In dat onderzoek had een op de acht patiënten met chronische lymfatische leukemie een gedeeltelijke remissie. De andere zeven CLL-patiënten hadden een stabiele ziekte. Bovendien vertoonden vier van de vier patiënten met haarcelleukemie een respons (1 complete respons (CR), 3 partiële respons (PR's)) en hadden 3 andere patiënten PR's (1 cutaan T-cellymfoom (CTCL), 1 gezonde donor (HD ), 1 acute T-cel leukemie/lymfoom (ATL)). Omdat LMB-2 cytotoxisch is voor cellen die CD25 tot expressie brengen, zijn CD25+ CLL-patiënten goede kandidaten voor verder testen met LMB-2.
Doelstellingen:
Het doel van deze studie is het bepalen van de activiteit van anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die Tac tot expressie brengt. Het primaire eindpunt van deze studie is het responspercentage. We zullen ook de responsduur, LMB-2-immunogeniciteit, farmacokinetiek, toxiciteit evalueren en oplosbare Tac-niveaus in het serum controleren.
Geschiktheid:
CD25-positieve CLL of prolymfatische leukemie (PLL) bevestigd door flowcytometrie van bloed, met ofwel lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie, hemoglobine minder dan 11 g/dl,
of bloedplaatjes minder dan 100.000/ul.
Patiënten moeten progressie hebben na purine-analoog of alkyleringsmiddel.
Labs vereist: alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 2,5 maal de bovengrens,
albumine groter dan of gelijk aan 3, bilirubine kleiner dan gelijk aan 2,2 (tenzij ongeconjugeerd groter dan of gelijk aan 80%)
en creatinine lager dan of gelijk aan 1,4 (tenzij creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min).
Ontwerp:
Patiënten krijgen elke 4 weken LMB-2 40 ug/kg QOD x3 bij afwezigheid van neutraliserende antilichamen of progressieve ziekte. 1e fase is 16 patiënten, uit te breiden tot 25 als meer dan 1 op de 16 patiënten reageert.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Patiënten moeten histopathologisch bewijs hebben van CD25+ CLL of prolymfocytische leukemie (PLL), bevestigd door de pathologieafdeling van de NIH. Dit vereist dat ten minste 50% van de perifere kwaadaardige lymfocyten CD25-positief zijn door fluorescentie-geactiveerde celsortering (FACS) met anti-CD25-antilichaam. Positieve expressie in een FACS-assay wordt gedefinieerd als meer dan twee keer de gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) van het controle-antilichaam volgens FACS, of meer dan 400 CD25-plaatsen/cel volgens FACS of radioactief gemerkte bindingsassay.
In het drietraps gemodificeerde Rai-systeem moeten patiënten een gemiddeld of hoog risico hebben. Dit betekent dat ze circulerende CLL-cellen moeten hebben en ten minste een van de volgende: lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie, anemie (Hgb minder dan 11 g/dl) of trombocytopenie (Plt minder dan 100.000/ul).
Patiënten moeten progressieve ziekte hebben gehad na eerdere standaardtherapie die ofwel een purine-analoog of een alkyleringsmiddel bevatte.
Patiënten mogen geen systemische cytotoxische chemotherapie hebben gekregen binnen 4 weken na inschrijving of systemische steroïden (behalve stabiele doses prednison van minder dan of gelijk aan 20 mg/dag) binnen 4 weken na inschrijving.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 - 2.
Minstens 18 jaar oud.
Patiënten moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen.
Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en alle patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken (een barrièrevorm van anticonceptie).
De transaminasen alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) moeten elk kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2,5 keer de bovengrens van normaal. Albumine moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 3,0 gm/dL. Totaal bilirubine moet lager zijn dan of gelijk aan 2,2 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert (gedefinieerd door meer dan 80% ongeconjugeerd bilirubine), het moet lager zijn dan 5 mg/dl.
De creatinine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,4 mg/dL of de creatinineklaring moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 50 ml/min, gemeten vanaf een 24-uurs urineverzameling.
Patiënten mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
UITSLUITINGSCRITERIA:
Patiënten bij wie het serum LMB-2 neutraliseert in weefselkweek, hetzij door antitoxine- of anti-muis-lgG-antilichamen. Geen enkele patiënt wiens serum meer dan 75% van de activiteit van 1 micro g/ml LMB-2 neutraliseert, zal worden behandeld.
Patiënten die LMB-2 kregen tijdens een andere studie.
Monoklonale antilichaamtherapie binnen 12 weken na inschrijving.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Patiënten die humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief zijn.
Patiënten met hepatitis C of chronische leverziekte. Patiënten zouden niet worden uitgesloten voor hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit als ze lamivudine gebruiken.
Patiënten die warfarine krijgen voor antistolling.
Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie van minder dan de institutionele ondergrens van normaal.
Patiënten met een diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLCO) van minder dan 55% van normaal of een geforceerd expiratoir volume 1 (FEV1) van minder dan 60% van normaal.
Patiënten met actieve kanker die behandeling nodig hebben.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: LMB-2 bij chronische lymfatische leukemie
40 microgram/kg om de dag (QOD) x 3 elke 4 weken bij patiënten met chronische lymfatische leukemie, de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen.
|
40 microgram/kg om de dag (QOD) x 3 elke 4 weken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Responspercentage
Tijdsspanne: Patiënten werden gedurende ten minste 30 dagen na de laatste behandeling gevolgd. Omdat de studie 6 behandelcycli toestaat, kan dit oplopen tot 7 maanden.
|
De respons wordt gemeten door de National Cancer Institute (NCI) Working Group Criteria (NCIWG) uit 1996.
Volledige respons wordt gedefinieerd als geen hepatomegalie, splenomegalie of lymfadenopathie bij lichamelijk onderzoek en geschikte radiografische technieken.
Lymfeklieren moeten verdwijnen tot <1,0 cm van 1-1,5 cm bij baseline, of <1,5 cm indien >1,5 cm bij baseline.
Gedeeltelijke respons is >=50% afname van het aantal lymfocyten in het perifere bloed ten opzichte van de uitgangswaarde van voor de behandeling.
Progressieve ziekte is >=50% toename van de som van de producten van de grootste loodrechte afmetingen van ten minste 2 lymfeklieren bij twee opeenvolgende onderzoeken met een tussenpoos van 2 weken (minstens 1 knoop moet >=2 cm zijn) of het verschijnen van nieuwe voelbare lymfeklieren .
Stabiele ziekte wordt gekenmerkt door het niet voldoen aan bovenstaande criteria.
Zie de protocollinkmodule voor meer informatie over de NCIWG.
|
Patiënten werden gedurende ten minste 30 dagen na de laatste behandeling gevolgd. Omdat de studie 6 behandelcycli toestaat, kan dit oplopen tot 7 maanden.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: 54 maanden
|
Hier is het aantal deelnemers met bijwerkingen.
Voor de gedetailleerde lijst van bijwerkingen zie de module bijwerkingen.
|
54 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 040121
- 04-C-0121
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .