Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej
Badanie kliniczne fazy II immunotoksyny Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) w leczeniu CD25-dodatniej przewlekłej białaczki limfocytowej
Badanie to oceni skuteczność eksperymentalnego leku o nazwie LMB-2 w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) u pacjentów, u których na komórkach nowotworowych występuje białko zwane klasterem różnicowania 25 (CD25). LMB-2 jest rekombinowaną immunotoksyną. Składa się z dwóch części: genetycznie zmodyfikowanego przeciwciała monoklonalnego, które wiąże się z komórkami nowotworowymi z CD25 na ich powierzchni, oraz toksyny wytwarzanej przez bakterie, która zabija komórki rakowe, z którymi się wiąże. LMB-2 zabił komórki zawierające CD 25 w eksperymentach laboratoryjnych i spowodował kurczenie się guzów u myszy. Wstępne badania na ludziach wykazały pewną skuteczność w zmniejszaniu guzów u pacjentów z różnymi typami nowotworów limfy i krwi.
Pacjenci w wieku 18 lat i starsi z CLL, u których komórki nowotworowe mają białka receptora CD25 i u których choroba postępuje w ciągu 2 lat leczenia fludarabiną, mogą kwalifikować się do tego badania. Kandydaci są poddawani badaniu przesiewowemu z wywiadem lekarskim i badaniem fizykalnym, badaniami krwi i moczu, elektrokardiogramem (EKG), echokardiogramem, prześwietleniem klatki piersiowej, tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej, brzucha i miednicy oraz biopsją szpiku kostnego.
Uczestnicy otrzymują do sześciu cykli terapii LMB-2. Każdy 28-dniowy cykl składa się z 30-minutowych wlewów LMB-2 w dniach cyklu 1, 3 i 5. Lek podaje się przez cewnik dożylny (plastikowa rurka umieszczona w żyle) lub centralną linię żylną - rurkę dożylną umieszczoną w dużej żyle w szyi lub klatce piersiowej, która prowadzi do serca. Pacjenci są przyjmowani do Centrum Klinicznego Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) na pierwszy cykl leczenia. Jeśli infuzja jest dobrze tolerowana, kolejne cykle mogą być podawane ambulatoryjnie. Oprócz terapii lekowej pacjenci przechodzą następujące procedury:
- Pobieranie krwi: Krew jest pobierana przed, w trakcie i po każdej infuzji LMB-2 w celu zmierzenia poziomu leku we krwi, oceny jego wpływu na komórki nowotworowe i monitorowania skutków ubocznych. Badania krwi są również wykonywane przed i podczas każdego cyklu, aby określić, w jaki sposób układ odpornościowy oddziałuje z lekiem.
- Ocena choroby: Pacjenci przechodzą badanie fizykalne, badania krwi, prześwietlenie klatki piersiowej i EKG przed każdym cyklem leczenia i podczas wizyt kontrolnych. Za zgodą pacjenta tomografię komputerową, echokardiogram i biopsję szpiku kostnego można powtórzyć przed niektórymi cyklami leczenia, jeśli testy te okażą się przydatne w ocenie odpowiedzi choroby na LMB-2.
Pacjenci mogą otrzymać do sześciu cykli LMB-2, o ile stan ich nowotworu nie ulegnie pogorszeniu i nie wystąpią u nich poważne skutki uboczne. Pod koniec cykli leczenia pacjenci będą mieli wykonywane cotygodniowe badania krwi przez miejscowego lekarza, a wyniki zostaną przesłane badaczom z NCI.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Tło:
Szacuje się, że 30-50% pacjentów z CLL ma guzy wykazujące ekspresję klastra różnicowania 25 (CD25) (Tac lub IL2R). Normalne spoczynkowe komórki T nie są wrażliwe na LMB-2 z powodu niewystarczającej ekspresji CD25. LMB-2 jest rekombinowaną immunotoksyną anty-CD25 zawierającą domeny zmienne MAb anty-Tac i skróconą egzotoksynę Pseudomonas. Badanie fazy I przeprowadzone w National Cancer Institute (NCI) wykazało, że maksymalna tolerowana dawka (MTD) LMB-2 wynosiła 40 mikrog/kg podawanej dożylnie co drugi dzień w 3 dawkach (co drugi dzień (QOD) x3) z profilaktycznym płynem dożylnym . Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były przejściowa gorączka, hipoalbuminemia i zwiększenie aktywności aminotransferaz. W tym badaniu jeden z ośmiu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową miał częściową remisję. Pozostałych siedmiu pacjentów z PBL miało stabilną chorobę. Ponadto czterech z czterech pacjentów z białaczką włochatokomórkową miało odpowiedzi (1 odpowiedź całkowita (CR), 3 odpowiedź częściowa (PR)), a 3 innych pacjentów miało PR (1 chłoniak skórny z komórek T (CTCL), 1 zdrowy dawca (HD ), 1 ostra białaczka/chłoniak z komórek T (ATL)). Ponieważ LMB-2 jest cytotoksyczny dla komórek wykazujących ekspresję CD25, pacjenci z CLL CD25+ są dobrymi kandydatami do dalszych badań z LMB-2.
Cele:
Celem tego badania jest określenie aktywności anty-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową z ekspresją Tac (CLL). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest odsetek odpowiedzi. Ocenimy również czas trwania odpowiedzi, immunogenność LMB-2, farmakokinetykę, toksyczność i monitorujemy poziomy rozpuszczalnego Tac w surowicy.
Uprawnienia:
CD25-dodatnia PBL lub białaczka prolimfocytowa (PLL) potwierdzona cytometrią przepływową krwi, z powiększeniem węzłów chłonnych, splenomegalią, hepatomegalią, hemoglobiną poniżej 11 g/dl,
lub płytki krwi poniżej 100 000/ul.
Pacjenci muszą mieć progresję po analogu puryny lub środku alkilującym.
Wymagane badania laboratoryjne: aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) mniejsze lub równe 2,5-krotnej górnej granicy,
albumina większa lub równa 3, bilirubina mniejsza niż równa 2,2 (chyba że nieskoniugowana większa lub równa 80%)
i kreatynina mniejsza lub równa 1,4 (chyba że klirens kreatyniny jest większy lub równy 50 ml/min).
Projekt:
Pacjenci otrzymują LMB-2 40 ug/kg QOD x 3 co 4 tygodnie przy braku przeciwciał neutralizujących lub postępującej chorobie. 1. etap to 16 pacjentów, aby rozszerzyć się do 25, jeśli odpowiedź uzyska więcej niż 1 z 16 pacjentów.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
- KRYTERIA PRZYJĘCIA:
Pacjenci muszą mieć histopatologiczne dowody CD25+ CLL lub białaczki prolimfocytowej (PLL) potwierdzone przez dział patologii NIH. Wymaga to, aby co najmniej 50% obwodowych złośliwych limfocytów było CD25-dodatnich za pomocą sortowania komórek aktywowanych fluorescencją (FACS) z przeciwciałem anty-CD25. Dodatnia ekspresja w teście FACS jest zdefiniowana jako ponad 2-krotność średniej intensywności fluorescencji (MFI) przeciwciała kontrolnego w FACS lub ponad 400 miejsc CD25/komórkę w FACS lub teście wiązania znakowanego radioaktywnie.
W trójstopniowym zmodyfikowanym systemie Rai pacjenci muszą być w grupie średniego lub wysokiego ryzyka. Oznacza to, że muszą mieć krążące komórki CLL i co najmniej jeden z następujących objawów: powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony, powiększenie wątroby, niedokrwistość (Hgb poniżej 11 g/dl) lub małopłytkowość (Plt poniżej 100 000/ul).
Pacjenci musieli mieć postępującą chorobę po uprzedniej standardowej terapii zawierającej analog puryny lub środek alkilujący.
Pacjenci nie mogli otrzymywać ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania ani ogólnoustrojowych sterydów (z wyjątkiem stabilnych dawek prednizonu mniejszych lub równych 20 mg/dobę) w ciągu 4 tygodni od włączenia.
Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2.
Co najmniej 18 lat.
Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę.
Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i wszystkie pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję (barierowa forma antykoncepcji).
Transaminazy, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST), muszą być mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy. Stężenie albuminy musi być większe lub równe 3,0 g/dl. Stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze lub równe 2,2 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta (zdefiniowanym jako ponad 80% bilirubiny niezwiązanej) musi być mniejsze niż 5 mg/dl.
Stężenie kreatyniny musi być mniejsze lub równe 1,4 mg/dl lub klirens kreatyniny musi być większy lub równy 50 ml/min, zmierzony z 24-godzinnej zbiórki moczu.
Pacjenci nie powinni cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
Pacjenci, u których surowica neutralizuje LMB-2 w hodowli tkankowej z powodu obecności przeciwciał przeciw toksynie lub przeciw mysiej IgG. Żaden pacjent, u którego surowica neutralizuje więcej niż 75% aktywności 1 mikrograma/ml LMB-2, nie będzie leczony.
Pacjenci, którzy otrzymali LMB-2 w innym badaniu.
Terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 12 tygodni od rejestracji.
Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub przewlekłą chorobą wątroby. Pacjenci przyjmujący lamiwudynę nie byliby wykluczeni z obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.
Pacjenci otrzymujący warfarynę w celu leczenia przeciwkrzepliwego.
Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą niż dolna granica normy obowiązująca w danej placówce.
Pacjenci z pojemnością dyfuzyjną tlenku węgla (DLCO) poniżej 55% normy lub natężoną objętością wydechową 1 (FEV1) poniżej 60% normy.
Pacjenci z aktywnym rakiem wymagającym leczenia.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: LMB-2 w przewlekłej białaczce limfatycznej
40 mikrogramów/kg co drugi dzień (QOD) x 3 co 4 tygodnie u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną, najbardziej rozpowszechnioną postacią białaczki dorosłych.
|
40 mikrogramów/kg co drugi dzień (QOD) x 3 co 4 tygodnie
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odsetek odpowiedzi
Ramy czasowe: Pacjentów obserwowano przez co najmniej 30 dni po ostatnim leczeniu. Ponieważ badanie dopuszcza 6 cykli leczenia, może to trwać do 7 miesięcy.
|
Odpowiedź jest mierzona za pomocą kryteriów Grupy Roboczej National Cancer Institute (NCI) z 1996 r. (NCIWG).
Całkowitą odpowiedź definiuje się jako brak powiększenia wątroby, splenomegalii lub limfadenopatii w badaniu fizykalnym i odpowiednich technikach radiologicznych.
Węzły chłonne muszą zmniejszyć się do <1,0 cm z 1-1,5 cm na linii podstawowej lub <1,5 cm, jeśli >1,5 cm na linii podstawowej.
Częściowa odpowiedź to >=50% zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w stosunku do wartości początkowej przed leczeniem.
Postęp choroby to >=50% wzrost sumy iloczynów największych wymiarów prostopadłych co najmniej 2 węzłów chłonnych w dwóch kolejnych badaniach w odstępie 2 tygodni (co najmniej 1 węzeł musi mieć >=2 cm) lub pojawienie się nowych wyczuwalnych węzłów chłonnych .
Choroba stabilna charakteryzuje się niespełnieniem powyższych kryteriów.
Aby uzyskać dodatkowe informacje na temat NCIWG, zobacz moduł łącza protokołu.
|
Pacjentów obserwowano przez co najmniej 30 dni po ostatnim leczeniu. Ponieważ badanie dopuszcza 6 cykli leczenia, może to trwać do 7 miesięcy.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
Oto liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi.
Szczegółowy wykaz zdarzeń niepożądanych znajduje się w module zdarzeń niepożądanych.
|
54 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 040121
- 04-C-0121
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .