Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) para tratar la leucemia linfocítica crónica
Un ensayo clínico de fase II de inmunotoxina anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica CD25 positiva
Este estudio evaluará la eficacia de un fármaco experimental llamado LMB-2 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en pacientes que tienen una proteína llamada grupo de diferenciación 25 (CD25) en sus células cancerosas. LMB-2 es una inmunotoxina recombinante. Se compone de dos partes: un anticuerpo monoclonal modificado genéticamente que se une a las células cancerosas con CD25 en su superficie y una toxina producida por una bacteria que mata las células cancerosas a las que se une. LMB-2 ha matado células que contienen CD 25 en experimentos de laboratorio y ha hecho que los tumores en ratones se reduzcan. Los estudios preliminares en humanos han demostrado cierta eficacia en la reducción de tumores en pacientes con varios tipos de cánceres de linfa y sangre.
Los pacientes de 18 años de edad y mayores con CLL que tienen proteínas del receptor CD25 en sus células cancerosas y cuya enfermedad ha progresado dentro de los 2 años de tratamiento con fludarabina pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos son evaluados con un historial médico y un examen físico, análisis de sangre y orina, electrocardiograma (EKG), ecocardiograma, radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis, y una biopsia de médula ósea.
Los participantes reciben hasta seis ciclos de terapia LMB-2. Cada ciclo de 28 días consta de infusiones de 30 minutos de LMB-2 en los días 1, 3 y 5 del ciclo. El medicamento se infunde a través de un catéter intravenoso (IV) (tubo de plástico colocado en una vena) o una vía venosa central, un tubo IV colocado en una vena grande en el cuello o el pecho que conduce al corazón. Los pacientes son admitidos en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para el primer ciclo de tratamiento. Si la infusión es bien tolerada, los ciclos subsiguientes pueden administrarse de forma ambulatoria. Además de la terapia con medicamentos, los pacientes se someten a los siguientes procedimientos:
- Extracción de sangre: se extrae sangre antes, durante y después de cada infusión de LMB-2 para medir los niveles sanguíneos del medicamento, evaluar sus efectos sobre las células cancerosas y controlar los efectos secundarios. También se realizan análisis de sangre antes y durante cada ciclo para determinar cómo interactúa el sistema inmunitario con el medicamento.
- Evaluaciones de la enfermedad: los pacientes se someten a un examen físico, análisis de sangre, radiografía de tórax y electrocardiograma antes de cada ciclo de tratamiento y en las visitas de seguimiento. Con el permiso del paciente, las tomografías computarizadas, el ecocardiograma y las biopsias de médula ósea pueden repetirse antes de algunos ciclos de tratamiento si estas pruebas resultan útiles para evaluar la respuesta de la enfermedad a LMB-2.
Los pacientes pueden recibir hasta seis ciclos de LMB-2 siempre que su cáncer no empeore y no desarrollen efectos secundarios graves. Al final de los ciclos de tratamiento, el médico local realizará análisis de sangre a los pacientes semanalmente y los resultados se enviarán a los investigadores del estudio del NCI.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Fondo:
Se estima que el 30-50% de los pacientes con CLL tienen tumores que expresan el grupo de diferenciación 25 (CD25) (Tac o IL2R). Las células T normales en reposo no son sensibles a LMB-2 debido a la expresión insuficiente de CD25. LMB-2 es una inmunotoxina recombinante anti-CD25 que contiene dominios variables de MAb anti-Tac y exotoxina de Pseudomonas truncada. Un ensayo de fase I en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) encontró que la dosis máxima tolerada (MTD) de LMB-2 era de 40 microg/Kg IV administrada en días alternos por 3 dosis (cada dos días [QOD] x3) con líquido profiláctico IV . Los eventos adversos más comunes fueron fiebre transitoria, hipoalbuminemia y elevaciones de transaminasas. En ese ensayo, uno de los ocho pacientes con leucemia linfocítica crónica tuvo una remisión parcial. Los otros siete pacientes con CLL tenían enfermedad estable. Además, cuatro de cuatro pacientes con leucemia de células pilosas tuvieron respuestas (1 respuesta completa [CR], 3 respuestas parciales [RP]) y otros 3 pacientes tuvieron RP [1 linfoma cutáneo de células T (CTCL), 1 donante sano (HD ), 1 leucemia/linfoma agudo de células T (ATL)). Debido a que LMB-2 es citotóxico para las células que expresan CD25, los pacientes con CLL CD25+ son buenos candidatos para realizar más pruebas con LMB-2.
Objetivos:
El propósito de este estudio es determinar la actividad de anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que expresa Tac. El criterio principal de valoración de este ensayo es la tasa de respuesta. También evaluaremos la duración de la respuesta, la inmunogenicidad de LMB-2, la farmacocinética, la toxicidad y monitorearemos los niveles de Tac soluble en el suero.
Elegibilidad:
CLL CD25 positivo o leucemia prolinfocítica (PLL) confirmada por citometría de flujo de sangre, con linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia, hemoglobina inferior a 11 g/dl,
o plaquetas menos de 100.000/ul.
Los pacientes deben tener una progresión después de un análogo de purina o un agente alquilante.
Laboratorios requeridos: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 2.5 veces el límite superior,
albúmina mayor o igual a 3, bilirrubina menor que igual a 2.2 (a menos que no esté conjugada mayor o igual al 80%)
y creatinina menor o igual a 1,4 (a menos que el aclaramiento de creatinina sea mayor o igual a 50 ml/min).
Diseño:
Los pacientes reciben LMB-2 40 ug/Kg QOD x3 cada 4 semanas en ausencia de anticuerpos neutralizantes o enfermedad progresiva. La primera etapa es de 16 pacientes, para expandirse a 25 si responde más de 1 de 16 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los pacientes deben tener evidencia histopatológica de CLL CD25+ o leucemia prolinfocítica (PLL) confirmada por el departamento de patología de los NIH. Esto requiere que al menos el 50 % de los linfocitos malignos periféricos sean CD25 positivos mediante la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) con anticuerpos anti-CD25. La expresión positiva en un ensayo FACS se define como más de 2 veces la intensidad de fluorescencia media (MFI) del anticuerpo de control por FACS, o más de 400 sitios CD25/célula por FACS o ensayo de unión radiomarcado.
En el sistema Rai modificado de tres etapas, los pacientes deben ser de riesgo intermedio o alto. Esto significa que deben tener células CLL circulantes y al menos uno de los siguientes: linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia (Hgb menos de 11 g/dL) o trombocitopenia (Plt menos de 100 000/ul).
Los pacientes deben haber tenido una enfermedad progresiva después de una terapia estándar previa que contenía un análogo de purina o un agente alquilante.
Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia citotóxica sistémica dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción o esteroides sistémicos (excepto dosis estables de prednisona menores o iguales a 20 mg/día) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 - 2.
Al menos 18 años.
Los pacientes deben ser capaces de comprender y dar su consentimiento informado.
Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y todas las pacientes deben usar un método anticonceptivo eficaz (un método anticonceptivo de barrera).
Las transaminasas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) deben ser cada una menor o igual a 2,5 veces los límites superiores de lo normal. La albúmina debe ser mayor o igual a 3,0 gm/dL. La bilirrubina total debe ser inferior o igual a 2,2 mg/dl excepto en pacientes con síndrome de Gilbert (definido por más del 80 % de bilirrubina no conjugada) debe ser inferior a 5 mg/dl.
La creatinina debe ser inferior o igual a 1,4 mg/dl o el aclaramiento de creatinina debe ser superior o igual a 50 ml/min medido en una muestra de orina de 24 horas.
Los pacientes no deben tener enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Pacientes cuyo suero neutraliza LMB-2 en cultivo tisular, ya sea por anticuerpos anti-toxina o anti-lgG de ratón. No se tratará a ningún paciente cuyo suero neutralice más del 75 % de la actividad de 1 micro g/mL de LMB-2.
Pacientes que recibieron LMB-2 en otro ensayo.
Terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 12 semanas posteriores a la inscripción.
Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
Pacientes que tienen hepatitis C o enfermedad hepática crónica. Los pacientes no serían excluidos por la positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B si reciben lamivudina.
Pacientes que reciben warfarina para la anticoagulación.
Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor que el límite inferior normal institucional.
Pacientes con una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) inferior al 55 % de lo normal o un volumen espiratorio forzado 1 (FEV1) inferior al 60 % de lo normal.
Pacientes que tienen cáncer activo que requiere tratamiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: LMB-2 en la leucemia linfocítica crónica
40 microgramos/kg en días alternos (QOD) x 3 cada 4 semanas en pacientes con leucemia linfocítica crónica, la forma más prevalente de leucemia en adultos.
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40 microgramos/kg en días alternos (QOD) x 3 cada 4 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron seguidos durante al menos 30 días después del último tratamiento. Debido a que el estudio permite 6 ciclos de tratamiento, este puede ser de hasta 7 meses.
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La respuesta se mide según los Criterios del Grupo de Trabajo (NCIWG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de 1996.
La respuesta completa se define como ausencia de hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopatía según el examen físico y las técnicas radiográficas apropiadas.
Los ganglios linfáticos deben resolverse a <1,0 cm de 1-1,5 cm al inicio, o <1,5 cm si >1,5 cm al inicio.
La respuesta parcial es una disminución >=50 % en el recuento de linfocitos en sangre periférica con respecto al valor inicial previo al tratamiento.
La enfermedad progresiva es un aumento >=50% en la suma de los productos de las dimensiones perpendiculares más grandes de al menos 2 ganglios linfáticos en dos exámenes consecutivos con 2 semanas de diferencia (al menos 1 ganglio debe tener >=2 cm) o aparición de nuevos ganglios linfáticos palpables .
La enfermedad estable se caracteriza por no cumplir con los criterios anteriores.
Para obtener detalles adicionales sobre el NCIWG, consulte el módulo de enlace de protocolo.
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Los pacientes fueron seguidos durante al menos 30 días después del último tratamiento. Debido a que el estudio permite 6 ciclos de tratamiento, este puede ser de hasta 7 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 54 meses
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Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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54 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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- 040121
- 04-C-0121
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