Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза
Клинические испытания фазы II иммунотоксина Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) для лечения CD25-положительного хронического лимфоцитарного лейкоза
В этом исследовании будет оцениваться эффективность экспериментального препарата под названием LMB-2 для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) у пациентов, у которых в раковых клетках присутствует белок, называемый кластером дифференцировки 25 (CD25). LMB-2 представляет собой рекомбинантный иммунотоксин. Он состоит из двух частей: генетически модифицированного моноклонального антитела, которое связывается с раковыми клетками с CD25 на их поверхности, и токсина, вырабатываемого бактериями, который убивает раковые клетки, с которыми он связывается. LMB-2 убивал клетки, содержащие CD 25, в лабораторных экспериментах и вызывал уменьшение опухолей у мышей. Предварительные исследования на людях показали некоторую эффективность в уменьшении размеров опухолей у пациентов с различными типами рака лимфы и крови.
Пациенты в возрасте 18 лет и старше с ХЛЛ, у которых есть белки рецептора CD25 на раковых клетках и у которых заболевание прогрессировало в течение 2 лет после лечения флударабином, могут иметь право на участие в этом исследовании. Кандидатам проверяют историю болезни и медицинский осмотр, анализы крови и мочи, электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиограмму, рентген грудной клетки, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза, а также биопсию костного мозга.
Участники получают до шести циклов терапии LMB-2. Каждый 28-дневный цикл состоит из 30-минутных инфузий LMB-2 в дни 1, 3 и 5 цикла. Препарат вводят через внутривенный (в/в) катетер (пластиковая трубка, вставленная в вену) или через центральную венозную линию — в/в трубку, вставленную в крупную вену на шее или грудной клетке, которая ведет к сердцу. Пациентов госпитализируют в Клинический центр Национального института здоровья (NIH) для первого цикла лечения. Если инфузия хорошо переносится, последующие циклы можно проводить амбулаторно. Помимо медикаментозной терапии, пациенты проходят следующие процедуры:
- Забор крови: кровь берется до, во время и после каждой инфузии LMB-2 для измерения уровня препарата в крови, оценки его воздействия на раковые клетки и отслеживания побочных эффектов. Анализы крови также проводятся до и во время каждого цикла, чтобы определить, как иммунная система взаимодействует с препаратом.
- Оценка заболевания: пациенты проходят медицинский осмотр, анализы крови, рентген грудной клетки и ЭКГ перед каждым циклом лечения и во время последующих посещений. С разрешения пациента КТ, эхокардиограмму и биопсию костного мозга можно повторить перед некоторыми циклами лечения, если эти тесты окажутся полезными для оценки реакции заболевания на LMB-2.
Пациенты могут получать до шести циклов LMB-2 до тех пор, пока их рак не ухудшится и у них не разовьются серьезные побочные эффекты. В конце циклов лечения пациенты будут еженедельно сдавать анализы крови своим местным врачом, а результаты будут отправлены исследователям NCI.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
Подсчитано, что 30-50% пациентов с ХЛЛ имеют опухоли, экспрессирующие кластер дифференцировки 25 (CD25) (Tac или IL2R). Нормальные покоящиеся Т-клетки не чувствительны к LMB-2 из-за недостаточной экспрессии CD25. LMB-2 представляет собой рекомбинантный иммунотоксин против CD25, содержащий вариабельные домены MAb anti-Tac и укороченный экзотоксин Pseudomonas. Испытание фазы I в Национальном институте рака (NCI) показало, что максимально переносимая доза (MTD) LMB-2 составляет 40 мкг/кг в/в, вводимый через день в виде 3 доз (через день (QOD) x3) с профилактическим внутривенным введением жидкости. . Наиболее частыми нежелательными явлениями были транзиторная лихорадка, гипоальбуминемия и повышение активности трансаминаз. В этом испытании у одного из восьми пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом была частичная ремиссия. У остальных семи пациентов с ХЛЛ заболевание было стабильным. Кроме того, у четырех из четырех пациентов с волосатоклеточным лейкозом был ответ (1 полный ответ (ПО), 3 частичных ответа (ЧО)) и у 3 других пациентов был ПР (1 кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ), 1 здоровый донор (ГД). ), 1 острый Т-клеточный лейкоз/лимфома (ОТЛ)). Поскольку LMB-2 цитотоксичен для клеток, экспрессирующих CD25, пациенты с CD25+ CLL являются хорошими кандидатами для дальнейшего тестирования с LMB-2.
Цели:
Целью данного исследования является определение активности анти-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) у пациентов с Tac-экспрессирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). Первичной конечной точкой этого испытания является частота ответов. Мы также будем оценивать продолжительность ответа, иммуногенность LMB-2, фармакокинетику, токсичность и контролировать уровни растворимого Tac в сыворотке.
Право на участие:
CD25-положительный ХЛЛ или пролимфоцитарный лейкоз (PLL), подтвержденный проточной цитометрией крови, с лимфаденопатией, спленомегалией, гепатомегалией, гемоглобином менее 11 г/дл,
или тромбоциты менее 100 000/мкл.
У пациентов должно быть прогрессирование после приема пуринового аналога или алкилирующего агента.
Требуемые лабораторные исследования: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 2,5-кратному верхнему пределу,
альбумин больше или равен 3, билирубин меньше или равен 2,2 (если неконъюгированный больше или равен 80%)
и креатинин меньше или равен 1,4 (если клиренс креатинина больше или равен 50 мл/мин).
Дизайн:
Пациенты получают LMB-2 по 40 мкг/кг QOD x3 каждые 4 недели при отсутствии нейтрализующих антител или прогрессирующего заболевания. 1-й этап — 16 пациентов, с возможностью расширения до 25, если ответит более 1 из 16 пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты должны иметь гистопатологические доказательства CD25+ CLL или пролимфоцитарного лейкоза (PLL), подтвержденные отделением патологии NIH. Для этого требуется, чтобы по крайней мере 50% периферических злокачественных лимфоцитов были положительными по CD25 при сортировке клеток с активированной флуоресценцией (FACS) с антителом против CD25. Положительная экспрессия в анализе FACS определяется как более чем в 2 раза превышающая среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) контрольного антитела с помощью FACS или превышающая 400 сайтов CD25/клетку с помощью FACS или анализа связывания с радиоактивной меткой.
В трехэтапной модифицированной системе Rai пациенты должны относиться к группе среднего или высокого риска. Это означает, что у них должны быть циркулирующие клетки ХЛЛ и по крайней мере одно из следующего: лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, анемия (Hgb менее 11 г/дл) или тромбоцитопения (Plt менее 100 000/мкл).
Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание после предшествующей стандартной терапии, содержащей аналог пурина или алкилирующий агент.
Пациенты не должны получать системную цитотоксическую химиотерапию в течение 4 недель после включения или системные стероиды (за исключением стабильных доз преднизолона, меньших или равных 20 мг/сут) в течение 4 недель после включения.
Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0–2.
Минимум 18 лет.
Пациенты должны быть в состоянии понять и дать информированное согласие.
Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность, и все пациенты должны использовать эффективную контрацепцию (барьерная форма контрацепции).
Трансаминазы аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть меньше или равны 2,5-кратным верхним пределам нормы. Альбумин должен быть больше или равен 3,0 г/дл. Общий билирубин должен быть меньше или равен 2,2 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера (что определяется более чем 80% неконъюгированного билирубина) он должен быть меньше 5 мг/дл.
Креатинин должен быть меньше или равен 1,4 мг/дл, или клиренс креатинина должен быть больше или равен 50 мл/мин при измерении 24-часового сбора мочи.
У пациентов не должно быть неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты, чья сыворотка нейтрализует LMB-2 в культуре ткани из-за антител против токсина или против мышиного IgG. Ни один пациент, сыворотка которого нейтрализует более 75% активности 1 мкг/мл LMB-2, не будет лечиться.
Пациенты, получившие LMB-2 в другом испытании.
Терапия моноклональными антителами в течение 12 недель после зачисления.
Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Пациенты с гепатитом С или хроническими заболеваниями печени. Пациенты не будут исключены из-за наличия поверхностного антигена гепатита В, если они будут принимать ламивудин.
Пациенты, получающие варфарин для антикоагулянтной терапии.
Пациенты с фракцией выброса левого желудочка меньше установленной нижней границы нормы.
Пациенты с диффузионной способностью моноксида углерода (DLCO) менее 55% от нормы или объемом форсированного выдоха 1 (ОФВ1) менее 60% от нормы.
Пациенты с активным раком, требующие лечения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: LMB-2 при хроническом лимфоцитарном лейкозе
40 мкг/кг через день (QOD) x 3 каждые 4 недели у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, наиболее распространенной формой лейкоза у взрослых.
|
40 мкг/кг через день (QOD) x 3 каждые 4 недели
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Скорость отклика
Временное ограничение: Пациенты находились под наблюдением в течение не менее 30 дней после последнего лечения. Поскольку исследование допускает 6 циклов лечения, это может быть до 7 месяцев.
|
Ответ измеряется Критериями рабочей группы Национального института рака (NCI) 1996 года (NCIWG).
Полный ответ определяется как отсутствие гепатомегалии, спленомегалии или лимфаденопатии при физикальном обследовании и соответствующих рентгенологических методах.
Лимфатические узлы должны рассосаться до <1,0 см из 1-1,5 см исходного уровня или <1,5 см, если >1,5 см исходного уровня.
Частичный ответ представляет собой >=50% снижение числа лимфоцитов периферической крови по сравнению с исходным значением до лечения.
Прогрессирующим заболеванием является >=50% увеличение суммы произведений наибольших перпендикулярных размеров не менее 2 лимфатических узлов при двух последовательных исследованиях с интервалом 2 недели (минимум 1 узел должен быть >=2 см) или появление новых пальпируемых лимфатических узлов .
Стабильное заболевание характеризуется несоответствием вышеуказанным критериям.
Дополнительные сведения о NCIWG см. в модуле связи протокола.
|
Пациенты находились под наблюдением в течение не менее 30 дней после последнего лечения. Поскольку исследование допускает 6 циклов лечения, это может быть до 7 месяцев.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 54 месяца
|
Вот количество участников с неблагоприятными событиями.
Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
|
54 месяца
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Rai KR, Sawitsky A. A review of the prognostic role of cytogenetic, phenotypic, morphologic, and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1987;12(2):327-38.
- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49. doi: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835.
- Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4990-7. No abstract available.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 040121
- 04-C-0121
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .