급성 DVT 및/또는 폐색전증의 외래 환자 치료를 위한 1일 1회 Enoxaparin

배경 및 의의:

와파린에 대한 "다리"로서의 저분자량 헤파린(LMWH)은 급성 심부 정맥 혈전증(DVT)의 외래 환자 치료를 위한 치료 표준이 되었습니다. LMWH는 또한 종종 급성 폐색전증(PE) 환자를 위한 와파린에 대한 "다리"로 처방됩니다. 미국에서 FDA는 급성 DVT의 외래 환자 치료에서 1일 2회 투여에 대해서만 에녹사파린을 승인했습니다. FDA는 또한 PE가 있거나 없는 DVT 치료에 대해 enoxaparin을 승인했지만 FDA는 DVT가 없는 PE 치료에 대해 enoxaparin을 승인하지 않았습니다. FDA는 또한 외래 환자를 위한 DVT 또는 PE 치료 적응증에 대해 1일 1회 에녹사파린을 승인하지 않았습니다.

DVT만 있는 외래 환자, PE가 있는 DVT 또는 DVT가 없는 PE에 에녹사파린을 매일 한 번 투여하면 필요한 주사 횟수가 절반으로 줄어들고 외래 환자 치료가 용이하며 의료 비용이 절감됩니다. 예를 들어 방문 간호사는 자가 주사가 불가능한 환자와 LMWH를 주사할 가족이나 친구가 없는 환자를 위해 하루 두 번이 아닌 하루 한 번 방문하게 된다.

Merli 등은 급성 DVT 또는 PE로 입원한 900명의 정맥 혈전색전증(VTE) 환자를 1) 비분획 헤파린(UFH)의 연속 주입, 2) 1일 1회 에녹사파린 1.5mg/kg 또는 3) 1일 2회 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정했습니다. 에녹사파린 1mg/kg. 모든 연구 환자는 입원 환자였습니다. 외래 환자는 없었습니다. 그들은 적어도 5일 동안 하루에 한두 번 에녹사파린 또는 UFH를 투여받았고 와파린에 "연결"되었습니다. 환자들은 3개월 동안 추적 관찰되었습니다. 일차 종점은 재발성 DVT 또는 PE였습니다. 3개의 치료군 사이에서 재발성 DVT 또는 PE의 유의한 차이는 없었다. 재발성 VTE 사건은 UFH 그룹에서 12건, 1일 1회 enoxaparin 그룹에서 13건, 1일 2회 enoxaparin 그룹에서 9건이 있었습니다.

주요 출혈의 빈도는 세 치료군 간에 차이가 없었다. 주요 출혈은 UFH군 290명 중 6명(2.1%), 1일 1회 enoxaparin군 298명 중 5명(1.7%), 1일 2회 enoxaparin군 312명 중 4명(1.3%)에서 발생했다.

Merli 등은 1일 1회 에녹사파린이 1일 2회 에녹사파린만큼 효과적이고 안전하다는 것을 보여주었습니다. 그러나이 연구는 급성 DVT 또는 PE로 입원 환자를 대상으로 수행되었습니다. 입원 환자의 치료 결과가 반드시 외래 환자 집단에 적용되는 것은 아닙니다. 따라서 FDA는 1일 1회 에녹사파린을 사용한 외래 환자 DVT 또는 PE 치료를 승인하지 않았습니다.

BWH Venous Thromboembolism Research Group은 연구자가 주도한 임상시험에서 뛰어난 실적을 보유하고 있습니다. 우리는 최근 PE 치료를 위해 에녹사파린을 사용한 2개의 조사자 개시 시험을 완료했습니다. 한 임상시험은 Thrombosis and Haemostasis에 게재되었고 다른 임상시험은 Vascular Medicine에 게재되었습니다.

심초음파 또는 흉부 CT 스캔으로 평가했을 때 정상적인 우심실 크기와 기능을 가진 임상적으로 안정적인 PE 환자는 부작용 위험이 매우 낮습니다. 두 영상 검사 모두 정상 RV 크기와 기능을 문서화하는 데 필요한 정보를 얻는 데 탁월합니다. 음성 바이오마커(트로포닌)와 정상 우심실 기능을 가진 이러한 임상적으로 안정적인 PE 환자는 외래 환자로서 안전하게 치료할 수 있습니다.

따라서 우리는 급성 DVT 환자 외에 흉부 CT에서 정상 우심실 크기를 보이는 임상적으로 안정적인 급성 PE 환자를 이 시험에 포함하고자 합니다. RVD/LVD 측정이 포함된 4 챔버 보기의 흉부 CT는 모든 PE 환자에서 정상적인 RV 크기를 확인하기 위해 이 기술에 경험이 있는 방사선 전문의에 의해 모든 경우에 수행됩니다.

이 조사자가 시작한 시험에서 우리는 급성 DVT 또는 PE의 외래 환자 치료를 위해 와파린에 대한 "다리"로서 1일 1회 에녹사파린을 사용하여 타당성 연구를 수행할 것입니다.

취재:

Brigham and Women's Hospital의 비침습적 혈관 연구실, 응급실, 1차 진료실, 입원환자 치료실에서 DVT 및 PE 환자를 돌보는 의사들은 종종 상담을 위해 우리 그룹을 소집합니다. 우리 그룹은 이러한 상황에서 이 프로토콜을 설명합니다. 의뢰 의사와 환자가 동의하는 경우, 이러한 환자는 연구팀의 의사 조사관이 등록을 위해 접근합니다.

우리는 초음파 또는 흉부 컴퓨터 단층 촬영으로 각각 확인된 증상이 있는 DVT 또는 PE 환자 40명을 연구하고 와파린에 대한 가교로서 1일 1회 에녹사파린으로 치료할 것입니다. 이 케이스 컨트롤 시리즈에서는 모든 케이스에 연령 및 성별별로 2개의 과거 컨트롤을 일치시킵니다. 급성 정맥 혈전색전증에 대한 와파린에 대한 "다리"로서 매일 2회 에녹사파린을 받은 대조군은 이전에 입원한 환자의 후향적 연구에서 일치될 것입니다. 일치된 대조군의 추가 특성에는 이전 DVT 또는 PE, 암, 심장 질환 및 폐 질환이 포함됩니다.

연구에 등록한 모든 환자는 적어도 4일 동안 에녹사파린과 와파린을 중첩하여 적어도 4일 동안 에녹사파린의 외래 환자 용량을 사용하여 와파린에 대한 가교로서 에녹사파린 1.5mg/kg/일을 받게 됩니다.

연구 절차:

등록: 외래 치료가 안정적인 DVT 및/또는 PE가 확인된 적격 환자에게 등록을 요청합니다.

등록 후 환자는 와파린에 대한 가교로서 에녹사파린 1.5mg/kg/일을 시작합니다. 환자는 적어도 4일 동안 1일 1회 에녹사파린과 와파린을 중복 투여받게 됩니다.

등록 후 환자는 매일 와파린 7.5mg을 복용하기 시작합니다. 초기 INR은 와파린 시작 후 3일째에 확인됩니다. 그 후 INR은 4일부터 7일까지 매일 연속 2일 동안 INR이 ≥ 2.0이 될 때까지 확인됩니다. 에녹사파린은 최소 4일 후 및 2회 연속 값 ≥ 2.0 이후 중단됩니다. 일단 에녹사파린을 중단하면 환자는 경구용 와파린만 계속 사용합니다. 모든 INR 테스트는 Brigham 및 Women's를 포함한 모든 병원 또는 환자의 집에서 가까운 실험실에서 수행할 수 있습니다.

연구 조사관은 퇴원 후 30일 동안 항응고 관리를 수행할 것입니다. 7일에서 13일 사이에 최초 사무실 후속 방문을 하고 27일에서 33일 사이에 최종 사무실 방문을 합니다. 여기에는 임상 평가, 신장 기능 및 국제 정상화 비율(INR)에 대한 혈액 검사가 포함됩니다. 각 연구 방문은 최대 1시간이 소요됩니다. 각 혈액 검사에는 환자의 혈액 5ml가 필요합니다.

30일 시험이 끝나면 항응고제 기간에 대한 결정을 포함하여 항응고제에 대한 책임은 주치의에게 돌아갑니다.

생물통계학적 분석:

40명 환자의 표본 크기는 급성 DVT 및/또는 PE의 외래 환자 치료를 위한 와파린에 대한 가교로서 1일 1회 에녹사파린 요법의 타당성과 안전성을 평가하는 역할을 합니다.

사망, 재발성 정맥 혈전색전증 및 주요 출혈의 복합 종점을 30일에 평가할 것이다. 비교는 치료 의도를 기준으로 이루어집니다. 각각의 개별 종점에 대해 별도의 분석도 수행됩니다.

통계 분석 계획에는 PE가 없는 DVT, DVT가 없는 PE, DVT와 PE가 결합된 특정 탐색적 하위 그룹 분석이 포함됩니다.

통계 분석은 "치료 의향"에 의할 것입니다. 즉, 일단 환자가 모집되면 해당 환자는 프로토콜 위반 및 누락된 데이터에 관계없이 분석됩니다. 프로토콜 위반, 데이터 누락 또는 기타 이유로 인해 분석에서 환자가 제외되지 않습니다.

카이 제곱 테스트는 통계 분석에 사용됩니다. 환자가 5명 이하인 세포의 경우 Fisher's Exact Test를 사용합니다.

유효성 및 안전성은 복합 종점에서 통계적으로 평가됩니다. 이 복합 종점에는 30일째 사망, 재발성 정맥 혈전색전증 및 주요 출혈이 포함됩니다. 각각의 개별 종점에 대해 별도의 분석도 수행됩니다.