Énoxaparine une fois par jour pour le traitement ambulatoire de la TVP aiguë et/ou de l'embolie pulmonaire

Contexte et signification :

L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) en tant que "pont" vers la warfarine est devenue la norme de soins pour le traitement ambulatoire de la thrombose veineuse profonde aiguë (TVP). L'HBPM est également souvent prescrite comme « pont » vers la warfarine pour les patients souffrant d'embolie pulmonaire aiguë (EP). Aux États-Unis, la FDA a approuvé l'énoxaparine uniquement pour une administration biquotidienne dans le traitement ambulatoire de la TVP aiguë. La FDA a également approuvé l'énoxaparine pour le traitement de la TVP avec ou sans EP, mais la FDA n'a pas approuvé l'énoxaparine pour le traitement de l'EP sans TVP. La FDA n'a pas non plus approuvé l'énoxaparine une fois par jour pour toute indication de traitement de TVP ou d'EP pour les patients ambulatoires.

L'administration une fois par jour d'énoxaparine chez les patients ambulatoires atteints de TVP seule, de TVP avec EP ou d'EP sans TVP réduira de moitié le nombre d'injections nécessaires, facilitera le traitement ambulatoire et réduira les coûts des soins de santé. Par exemple, les infirmières visiteuses effectueront une visite quotidienne au lieu de deux visites quotidiennes pour les patients incapables de s'auto-injecter et pour les patients qui n'ont pas de famille ou d'amis pour s'injecter l'HBPM.

Merli et al ont randomisé 900 patients hospitalisés atteints de thromboembolie veineuse (TEV) atteints de TVP ou d'EP aiguë dans l'un des trois groupes de traitement : 1) perfusion continue d'héparine non fractionnée (HNF), 2) énoxaparine 1,5 mg/kg une fois par jour ou 3) deux fois par jour énoxaparine 1mg/kg. Tous les patients de l'étude étaient hospitalisés. Aucun n'était en ambulatoire. Ils ont reçu une ou deux fois par jour de l'énoxaparine ou de l'HNF pendant au moins cinq jours et ont été "pontés" à la warfarine. Les patients ont été suivis pendant trois mois. Les principaux critères d'évaluation étaient les TVP ou EP récurrentes. Il n'y avait pas de différences significatives dans les TVP ou EP récurrentes entre les 3 groupes de traitement. Il y a eu 12 événements récurrents de TEV dans le groupe HNF, 13 dans le groupe énoxaparine une fois par jour et 9 dans le groupe énoxaparine deux fois par jour.

La fréquence des hémorragies majeures ne différait pas entre les trois groupes de traitement. Une hémorragie majeure est survenue chez 6 des 290 patients (2,1 %) du groupe HNF, 5 des 298 patients (1,7 %) du groupe énoxaparine une fois par jour et 4 des 312 patients (1,3 %) du groupe énoxaparine deux fois par jour.

Merli et al ont montré que l'énoxaparine une fois par jour était aussi efficace et sûre que l'énoxaparine deux fois par jour. Mais cette étude n'a été réalisée que chez des patients hospitalisés atteints de TVP ou d'EP aiguë. Les résultats du traitement chez les patients hospitalisés ne s'appliquent pas nécessairement à la population ambulatoire. Par conséquent, la FDA n'a pas approuvé le traitement ambulatoire de la TVP ou de l'EP avec de l'énoxaparine une fois par jour.

Le groupe de recherche sur la thromboembolie veineuse BWH a une feuille de route exceptionnelle pour les essais initiés par les investigateurs. Nous avons récemment terminé 2 essais initiés par des investigateurs avec l'énoxaparine pour le traitement de l'EP. Un essai a été publié dans Thrombosis and Haemostasis et l'autre est accepté pour publication dans Vascular Medicine.

Les patients atteints d'EP cliniquement stables avec une taille et une fonction ventriculaire droite normales, évaluées par échocardiogramme ou tomodensitométrie thoracique, présentent un très faible risque d'événements cliniques indésirables. L'un ou l'autre des tests d'imagerie est excellent pour acquérir les informations dont nous avons besoin pour documenter la taille et la fonction normales du RV. Ces patients EP cliniquement stables avec des biomarqueurs négatifs (troponine) et une fonction ventriculaire droite normale peuvent être traités en toute sécurité en ambulatoire.

Par conséquent, nous souhaitons inclure dans cet essai des patients cliniquement stables atteints d'EP aiguë qui ont une taille ventriculaire droite normale au scanner thoracique en plus des patients atteints de TVP aiguë. Un scanner thoracique avec une vue à 4 cavités avec mesure RVD/LVD sera réalisé dans tous les cas par un radiologue expérimenté dans cette technique pour confirmer la taille normale du RV sur tous les patients EP.

Dans cet essai initié par l'investigateur, nous mènerons une étude de faisabilité avec l'énoxaparine une fois par jour comme « pont » vers la warfarine pour le traitement ambulatoire de la TVP ou de l'EP aiguë.

Sélection du sujet :

Les médecins qui s'occupent de patients atteints de TVP et d'EP dans le laboratoire vasculaire non invasif, le service des urgences, le bureau des soins primaires et les unités de soins hospitaliers du Brigham and Women's Hospital font souvent appel à notre groupe pour consultation. Notre Groupe décrira dans ces circonstances ce protocole. Si le médecin référent et le patient sont d'accord, ces patients seront approchés pour l'inscription par des médecins investigateurs de l'équipe de recherche.

Nous étudierons 40 patients atteints de TVP ou d'EP symptomatiques confirmés respectivement par échographie ou tomodensitométrie thoracique et les traiterons avec de l'énoxaparine une fois par jour comme pont vers la warfarine. Dans cette série cas-témoins, nous associerons 2 témoins historiques par âge et sexe à chaque cas. Les témoins qui ont reçu de l'énoxaparine deux fois par jour en tant que "pont" vers la warfarine pour la thromboembolie veineuse aiguë seront appariés à partir d'une étude rétrospective de patients précédemment hospitalisés. Les caractéristiques supplémentaires du groupe témoin apparié comprendront : des antécédents de TVP ou d'EP, un cancer, une maladie cardiaque et une maladie pulmonaire.

Tous les patients inscrits à l'étude recevront de l'énoxaparine 1,5 mg/kg/jour comme pont vers la warfarine, en utilisant au moins 4 doses ambulatoires d'énoxaparine et en faisant se chevaucher l'énoxaparine et la warfarine pendant au moins 4 jours.

Procédures d'étude :

Inscription : les patients éligibles avec une TVP et/ou une EP confirmée qui sont stables pour un traitement ambulatoire seront approchés pour l'inscription.

Après l'inscription, les patients commenceront à prendre de l'énoxaparine 1,5 mg/kg/jour comme relais vers la warfarine. Les patients recevront une fois par jour de l'énoxaparine et de la warfarine pendant au moins 4 jours.

Après l'inscription, les patients commenceront la warfarine 7,5 mg par jour. L'INR initial sera vérifié le jour 3 après le début de la warfarine. Par la suite, l'INR sera vérifié quotidiennement du jour 4 au jour 7 et jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2,0 pendant 2 jours consécutifs. L'énoxaparine sera arrêtée après un minimum de 4 jours et après 2 valeurs consécutives ≥ 2,0. Une fois l'énoxaparine arrêtée, les patients continueront de prendre de la warfarine orale seule. Tous les tests INR peuvent être effectués dans n'importe quel hôpital, y compris Brigham and Women's, ou dans un laboratoire plus proche du domicile du patient.

Les investigateurs de l'étude effectueront la gestion de l'anticoagulation après la sortie pendant 30 jours ; avec une première visite de suivi au cabinet entre les jours 7 et 13 et une dernière visite au cabinet entre les jours 27 et 33. Cela comprendra une évaluation clinique et des tests sanguins de la fonction rénale et du rapport international normalisé (INR). Chaque visite d'étude prendra jusqu'à 1 heure. Chaque test sanguin nécessitera 5 ml de sang du patient.

À la fin de l'essai de 30 jours, la responsabilité de l'anticoagulation, y compris la décision concernant sa durée, reviendra au médecin de premier recours.

Analyse biostatistique :

La taille de l'échantillon de 40 patients sert à évaluer la faisabilité et l'innocuité d'un traitement par énoxaparine une fois par jour en tant que passerelle vers la warfarine pour le traitement ambulatoire de la TVP aiguë et/ou de l'EP.

Un critère composite de décès, thromboembolie veineuse récurrente et hémorragie majeure sera évalué à 30 jours. Les comparaisons sont faites en intention de traiter. Des analyses séparées seront également effectuées sur chaque paramètre individuel.

Le plan d'analyse statistique comprendra des analyses de sous-groupes exploratoires spécifiques : TVP sans EP, EP sans TVP et TVP combinée avec EP.

L'analyse statistique se fera en "intention de traiter". En d'autres termes, une fois qu'un patient est recruté, ce patient sera analysé quelles que soient les violations du protocole et quelles que soient les données manquantes. Aucun patient ne sera exclu des analyses en raison de violations du protocole, de données manquantes ou de toute autre raison.

Le test du chi carré sera utilisé pour l'analyse statistique. Pour les cellules avec 5 patients ou moins, le test exact de Fisher sera utilisé.

L'efficacité et l'innocuité seront évaluées statistiquement dans un critère composite. Ce critère d'évaluation composite comprendra : décès, thromboembolie veineuse récurrente et hémorragie majeure à 30 jours. Des analyses séparées seront également effectuées sur chaque paramètre individuel.