Einmal täglich Enoxaparin zur ambulanten Behandlung von akuter TVT und/oder Lungenembolie

Hintergrund und Bedeutung:

Niedermolekulares Heparin (LMWH) als „Brücke“ zu Warfarin ist zum Behandlungsstandard für die ambulante Behandlung akuter tiefer Venenthrombosen (TVT) geworden. LMWH wird Patienten mit akuter Lungenembolie (LE) auch häufig als „Brücke“ zu Warfarin verschrieben. In den Vereinigten Staaten hat die FDA Enoxaparin nur für die zweimal tägliche Dosierung in der ambulanten Behandlung von akuter TVT zugelassen. Die FDA hat Enoxaparin auch für die Behandlung von TVT mit oder ohne LE zugelassen, aber die FDA hat Enoxaparin nicht für die Behandlung von PE ohne TVT zugelassen. Die FDA hat auch Enoxaparin einmal täglich nicht für eine Indikation zur Behandlung von TVT oder PE für ambulante Patienten zugelassen.

Die einmal tägliche Gabe von Enoxaparin bei ambulanten Patienten mit TVT allein, TVT mit LE oder LE ohne TVT halbiert die Anzahl der erforderlichen Injektionen, erleichtert die ambulante Behandlung und senkt die Gesundheitskosten. Zum Beispiel werden die besuchenden Krankenschwestern einen Besuch statt zwei täglich für Patienten machen, die sich nicht selbst injizieren können, und für Patienten, denen Familie oder Freunde fehlen, um LMWH zu injizieren.

Merli et al. randomisierten 900 hospitalisierte Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) mit akuter TVT oder LE einer von drei Behandlungsgruppen: 1) kontinuierliche Infusion von unfraktioniertem Heparin (UFH), 2) einmal täglich Enoxaparin 1,5 mg/kg oder 3) zweimal täglich Enoxaparin 1 mg/kg. Alle Studienpatienten waren stationär. Keiner war ambulant. Sie erhielten ein- oder zweimal täglich Enoxaparin oder UFH für mindestens fünf Tage und wurden auf Warfarin „überbrückt“. Die Patienten wurden drei Monate lang beobachtet. Primäre Endpunkte waren rezidivierende TVT oder LE. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei rezidivierenden TVT oder LE zwischen den 3 Behandlungsgruppen. Es gab 12 wiederkehrende VTE-Ereignisse in der UFH-Gruppe, 13 in der Gruppe mit einmal täglicher Enoxaparin-Behandlung und 9 in der Gruppe mit zweimal täglicher Enoxaparin-Behandlung.

Die Häufigkeit schwerer Blutungen unterschied sich nicht zwischen den drei Behandlungsgruppen. Größere Blutungen traten bei 6 von 290 Patienten (2,1 %) in der UFH-Gruppe, bei 5 von 298 Patienten (1,7 %) in der Gruppe mit einmal täglich Enoxaparin und bei 4 von 312 Patienten (1,3 %) in der Gruppe mit zweimal täglich Enoxaparin auf.

Merli et al. zeigten, dass Enoxaparin einmal täglich genauso wirksam und sicher war wie Enoxaparin zweimal täglich. Aber diese Studie wurde nur bei hospitalisierten Patienten mit akuter TVT oder LE durchgeführt. Behandlungsergebnisse bei stationären Patienten gelten nicht unbedingt für die ambulante Patientengruppe. Daher hat die FDA die ambulante TVT- oder PE-Behandlung mit einmal täglich Enoxaparin nicht zugelassen.

Die BWH-Forschungsgruppe für venöse Thromboembolien kann auf eine hervorragende Erfolgsbilanz bei Prüfarzt-initiierten Studien zurückblicken. Wir haben kürzlich 2 Prüfarzt-initiierte Studien mit Enoxaparin zur Behandlung von PE abgeschlossen. Eine Studie wurde in Thrombosis and Haemostasis veröffentlicht und die andere wurde zur Veröffentlichung in Vascular Medicine angenommen.

Klinisch stabile PE-Patienten mit normaler rechtsventrikulärer Größe und Funktion, wie durch Echokardiogramm oder Brust-CT-Scan beurteilt, haben ein sehr geringes Risiko für unerwünschte klinische Ereignisse. Beide Bildgebungstests eignen sich hervorragend, um die Informationen zu erhalten, die wir benötigen, um die normale Größe und Funktion des Wohnmobils zu dokumentieren. Diese klinisch stabilen PE-Patienten mit negativen Biomarkern (Troponin) und normaler rechtsventrikulärer Funktion können sicher ambulant behandelt werden.

Daher möchten wir in diese Studie neben Patienten mit akuter TVT auch klinisch stabile Patienten mit akuter Lungenembolie einschließen, die im Thorax-CT eine normale rechtsventrikuläre Größe aufweisen. Brust-CT mit 4-Kammer-Ansicht mit RVD/LVD-Messung wird in allen Fällen von einem Radiologen mit Erfahrung in dieser Technik durchgeführt, um die normale RV-Größe bei allen PE-Patienten zu bestätigen.

In dieser von Prüfärzten initiierten Studie werden wir eine Machbarkeitsstudie mit Enoxaparin einmal täglich als „Brücke“ zu Warfarin für die ambulante Behandlung von akuter TVT oder LE durchführen.

Themenauswahl:

Ärzte, die DVT- und PE-Patienten im nichtinvasiven Gefäßlabor, in der Notaufnahme, in der Primärversorgung und in den stationären Versorgungseinheiten des Brigham and Women's Hospital betreuen, rufen unsere Gruppe häufig zur Beratung vor. Unsere Gruppe wird unter diesen Umständen dieses Protokoll beschreiben. Wenn der überweisende Arzt und der Patient zustimmen, werden diese Patienten von Prüfärzten des Forschungsteams zur Einschreibung angesprochen.

Wir werden 40 Patienten mit symptomatischer TVT oder LE untersuchen, die durch Ultraschall bzw. Thorax-Computertomographie bestätigt wurden, und sie mit einmal täglich Enoxaparin als Überbrückung zu Warfarin behandeln. In dieser Fallkontrollserie werden wir jedem Fall 2 historische Kontrollen nach Alter und Geschlecht zuordnen. Kontrollen, die zweimal täglich Enoxaparin als „Überbrückung“ zu Warfarin bei akuter venöser Thromboembolie erhielten, werden aus einer retrospektiven Studie mit zuvor hospitalisierten Patienten abgeglichen. Zusätzliche Merkmale der passenden Kontrollgruppe sind: frühere DVT oder LE, Krebs, Herzerkrankungen und Lungenerkrankungen.

Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhalten Enoxaparin 1,5 mg/kg/Tag als Überbrückung zu Warfarin, wobei mindestens 4 ambulante Enoxaparin-Dosen und überlappende Enoxaparin und Warfarin für mindestens 4 Tage verwendet werden.

Studienablauf:

Einschreibung: Geeignete Patienten mit bestätigter TVT und/oder PE, die für eine ambulante Behandlung stabil sind, werden für die Einschreibung angesprochen.

Nach der Registrierung wird den Patienten mit Enoxaparin 1,5 mg/kg/Tag als Überbrückung zu Warfarin begonnen. Die Patienten erhalten mindestens 4 Tage lang überlappend einmal täglich Enoxaparin und Warfarin.

Nach der Einschreibung wird den Patienten mit täglich 7,5 mg Warfarin begonnen. Die anfängliche INR wird am Tag 3 nach Beginn von Warfarin überprüft. Danach wird der INR täglich vom 4. bis zum 7. Tag und bis der INR an 2 aufeinanderfolgenden Tagen ≥ 2,0 beträgt, überprüft. Enoxaparin wird nach mindestens 4 Tagen und nach 2 aufeinanderfolgenden Werten ≥ 2,0 abgesetzt. Nach Absetzen von Enoxaparin nehmen die Patienten weiterhin orales Warfarin ein. Alle INR-Tests können in jedem Krankenhaus durchgeführt werden, einschließlich Brigham and Women's, oder in einem Labor, das näher am Wohnort des Patienten liegt.

Die Prüfärzte der Studie führen nach der Entlassung 30 Tage lang ein Antikoagulationsmanagement durch; mit einem anfänglichen Folgebesuch in der Praxis zwischen den Tagen 7 und 13 und einem abschließenden Besuch in der Praxis zwischen den Tagen 27 und 33. Dazu gehören die klinische Beurteilung und Blutuntersuchungen der Nierenfunktion und des International Normalized Ratio (INR). Jeder Studienbesuch dauert bis zu 1 Stunde. Für jeden Bluttest werden 5 ml Blut des Patienten benötigt.

Nach Abschluss der 30-tägigen Studie wird die Verantwortung für die Antikoagulation, einschließlich der Entscheidung über ihre Dauer, auf den Hausarzt zurückfallen.

Biostatistische Analyse:

Die Stichprobengröße von 40 Patienten dient dazu, die Machbarkeit und Sicherheit einer einmal täglichen Therapie mit Enoxaparin als Brücke zu Warfarin zur ambulanten Behandlung von akuter TVT und/oder LE zu beurteilen.

Ein kombinierter Endpunkt aus Tod, rezidivierender venöser Thromboembolie und schwerer Blutung wird nach 30 Tagen bewertet. Vergleiche werden auf einer Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Außerdem werden für jeden einzelnen Endpunkt separate Analysen durchgeführt.

Der statistische Analyseplan umfasst spezifische explorative Untergruppenanalysen: TVT ohne LE, LE ohne TVT und kombinierte TVT plus LE.

Die statistische Analyse erfolgt nach „Intention to Treat“. Mit anderen Worten, sobald ein Patient rekrutiert wurde, wird dieser Patient unabhängig von Protokollverletzungen und fehlenden Daten analysiert. Kein Patient wird aufgrund von Protokollverstößen, fehlenden Daten oder aus anderen Gründen von den Analysen ausgeschlossen.

Chi-Quadrat-Tests werden für die statistische Analyse verwendet. Für Zellen mit 5 oder weniger Patienten wird der exakte Fisher-Test verwendet.

Wirksamkeit und Sicherheit werden in einem zusammengesetzten Endpunkt statistisch bewertet. Dieser zusammengesetzte Endpunkt umfasst: Tod, rezidivierende venöse Thromboembolien und schwere Blutungen nach 30 Tagen. Außerdem werden für jeden einzelnen Endpunkt separate Analysen durchgeführt.