Enoxaparina uma vez ao dia para tratamento ambulatorial de TVP aguda e/ou embolia pulmonar

Antecedentes e Significado:

A heparina de baixo peso molecular (HBPM) como uma "ponte" para a varfarina tornou-se o tratamento padrão para o tratamento ambulatorial da trombose venosa profunda (TVP) aguda. A HBPM também é frequentemente prescrita como uma "ponte" para a varfarina para pacientes com embolia pulmonar aguda (EP). Nos Estados Unidos, o FDA aprovou a enoxaparina apenas para administração duas vezes ao dia no tratamento ambulatorial de TVP aguda. A FDA também aprovou a enoxaparina para o tratamento de TVP com ou sem EP, mas a FDA não aprovou a enoxaparina para o tratamento de EP sem TVP. A FDA também não aprovou enoxaparina uma vez ao dia para qualquer indicação de tratamento de TVP ou EP para pacientes ambulatoriais.

A dosagem diária única de enoxaparina em pacientes ambulatoriais com TVP isolada, TVP com EP ou EP sem TVP reduzirá pela metade o número de injeções necessárias, facilitará o tratamento ambulatorial e reduzirá os custos com assistência médica. Por exemplo, enfermeiros visitantes farão uma visita diária em vez de duas visitas diárias para os pacientes que não conseguem se autoinjetar e para os pacientes que não têm família ou amigos para injetar HBPM.

Merli et al randomizaram 900 pacientes hospitalizados com tromboembolismo venoso (TEV) com TVP ou EP aguda para um dos três grupos de tratamento: 1) infusão contínua de heparina não fracionada (UFH), 2) enoxaparina 1,5 mg/kg uma vez ao dia ou 3) duas vezes ao dia enoxaparina 1mg/kg. Todos os pacientes do estudo eram pacientes internados. Nenhum era ambulatorial. Eles receberam enoxaparina ou HNF uma ou duas vezes ao dia por pelo menos cinco dias e foram "ligados" à varfarina. Os pacientes foram acompanhados por três meses. Os endpoints primários foram TVP recorrente ou EP. Não houve diferenças significativas na TVP recorrente ou EP entre os 3 grupos de tratamento. Houve 12 eventos recorrentes de TEV no grupo HNF, 13 no grupo enoxaparina uma vez ao dia e 9 no grupo enoxaparina duas vezes ao dia.

A frequência de hemorragia grave não diferiu entre os três grupos de tratamento. Hemorragia grave ocorreu em 6 de 290 pacientes (2,1%) no grupo de HNF, 5 de 298 pacientes (1,7%) no grupo de enoxaparina uma vez ao dia e 4 de 312 pacientes (1,3%) no grupo de enoxaparina duas vezes ao dia.

Merli et al mostraram que a enoxaparina uma vez ao dia foi tão eficaz e segura quanto a enoxaparina duas vezes ao dia. Mas este estudo foi feito apenas entre pacientes hospitalizados com TVP aguda ou EP. Os resultados do tratamento em pacientes hospitalizados não se aplicam necessariamente à população ambulatorial. Portanto, o FDA não aprovou o tratamento ambulatorial de TVP ou EP com enoxaparina uma vez ao dia.

O BWH Venous Thromboembolism Research Group tem um excelente histórico de ensaios iniciados por investigadores. Recentemente, concluímos 2 estudos iniciados por investigadores com enoxaparina para o tratamento de EP. Um estudo foi publicado na Thrombosis and Haemostasis e o outro foi aceito para publicação na Vascular Medicine.

Pacientes com EP clinicamente estável com tamanho e função do ventrículo direito normais avaliados por ecocardiograma ou tomografia computadorizada de tórax apresentam risco muito baixo de eventos clínicos adversos. Qualquer um dos exames de imagem é excelente para adquirir as informações de que precisamos para documentar o tamanho e a função normais do VD. Esses pacientes com EP clinicamente estáveis ​​com biomarcadores negativos (troponina) e função ventricular direita normal podem ser tratados com segurança como pacientes ambulatoriais.

Portanto, desejamos incluir neste estudo pacientes clinicamente estáveis ​​com EP aguda que apresentam tamanho normal do ventrículo direito na TC de tórax, além de pacientes com TVP aguda. A TC de tórax com visão de 4 câmaras com medição RVD/LVD será realizada em todos os casos por um radiologista com experiência nesta técnica para confirmar o tamanho normal do VD em todos os pacientes com EP.

Neste estudo iniciado pelo investigador, conduziremos um estudo de viabilidade com enoxaparina uma vez ao dia como uma "ponte" para a varfarina para tratamento ambulatorial de TVP aguda ou EP.

Seleção de assunto:

Os médicos que cuidam de pacientes com TVP e EP no laboratório vascular não invasivo, no departamento de emergência, no consultório de cuidados primários e nas unidades de internação do Brigham and Women's Hospital frequentemente convocam nosso grupo para consultas. Nosso Grupo, nessas circunstâncias, descreverá este protocolo. Se o médico solicitante e o paciente concordarem, esses pacientes serão abordados para inscrição por investigadores médicos da equipe de pesquisa.

Vamos estudar 40 pacientes com TVP sintomática ou EP confirmada por ultrassom ou tomografia computadorizada de tórax, respectivamente, e tratá-los com enoxaparina uma vez ao dia como uma ponte para a varfarina. Nesta série de controle de caso, combinaremos 2 controles históricos por idade e sexo para cada caso. Os controles que receberam enoxaparina duas vezes ao dia como uma "ponte" para a varfarina para tromboembolismo venoso agudo serão pareados a partir de um estudo retrospectivo de pacientes previamente hospitalizados. As características adicionais do grupo de controle correspondente incluirão: TVP ou EP prévia, câncer, doença cardíaca e doença pulmonar.

Todos os pacientes incluídos no estudo receberão enoxaparina 1,5mg/kg/dia como ponte para varfarina, usando pelo menos 4 doses ambulatoriais de enoxaparina e sobrepondo enoxaparina e varfarina por pelo menos 4 dias.

Procedimentos de estudo:

Inscrição: Os pacientes elegíveis com TVP confirmada e/ou EP que estão estáveis ​​para tratamento ambulatorial serão abordados para inscrição.

Após a inscrição, os pacientes iniciarão o tratamento com enoxaparina 1,5mg/kg/dia como uma ponte para a varfarina. Os pacientes receberão uma sobreposição de enoxaparina e varfarina uma vez ao dia por pelo menos 4 dias.

Após a inscrição, os pacientes serão iniciados com varfarina 7,5 mg por dia. O INR inicial será verificado no dia 3 após o início da varfarina. Posteriormente, o INR será verificado diariamente do dia 4 ao dia 7 e até que o INR seja ≥ 2,0 por 2 dias consecutivos. A enoxaparina será descontinuada após um mínimo de 4 dias e após 2 valores consecutivos ≥ 2,0. Assim que a enoxaparina for descontinuada, os pacientes continuarão com a varfarina oral isoladamente. Todos os testes de INR podem ser feitos em qualquer hospital, incluindo o Brigham and Women's, ou em um laboratório mais próximo da casa do paciente.

Os investigadores do estudo realizarão o gerenciamento da anticoagulação após a alta por 30 dias; com uma consulta inicial de acompanhamento entre os dias 7 e 13 e uma consulta final entre os dias 27 e 33. Isso incluirá avaliação clínica e exames de sangue da função renal e razão normalizada internacional (INR). Cada visita de estudo levará até 1 hora. Cada exame de sangue exigirá 5 ml de sangue do paciente.

Na conclusão do estudo de 30 dias, a responsabilidade pela anticoagulação, incluindo a decisão sobre sua duração, reverterá para o médico de atenção primária.

Análise Bioestatística:

O tamanho da amostra de 40 pacientes serve para avaliar a viabilidade e segurança da terapia com enoxaparina uma vez ao dia como uma ponte para a varfarina para tratamento ambulatorial de TVP aguda e/ou EP.

Um desfecho composto de morte, tromboembolismo venoso recorrente e hemorragia grave será avaliado em 30 dias. As comparações são feitas com base na intenção de tratar. Análises separadas também serão realizadas em cada endpoint individual.

O plano de análise estatística incluirá análises de subgrupos exploratórios específicos: TVP sem EP, EP sem TVP e TVP combinada com EP.

A análise estatística será por “intenção de tratar”. Em outras palavras, uma vez que um paciente é recrutado, esse paciente será analisado independentemente de violações de protocolo e independentemente de dados ausentes. Nenhum paciente será excluído das análises por violação de protocolo, falta de dados ou qualquer outro motivo.

O teste qui-quadrado será usado para análise estatística. Para células com 5 ou menos pacientes, será usado o Teste Exato de Fisher.

A eficácia e a segurança serão avaliadas estatisticamente em um endpoint composto. Este desfecho composto incluirá: morte, tromboembolismo venoso recorrente e hemorragia grave em 30 dias. Análises separadas também serão realizadas em cada endpoint individual.