Enoxaparina una vez al día para el tratamiento ambulatorio de TVP aguda y/o embolia pulmonar

Antecedentes y significado:

La heparina de bajo peso molecular (HBPM) como "puente" a la warfarina se ha convertido en el estándar de atención para el tratamiento ambulatorio de la trombosis venosa profunda (TVP) aguda. La HBPM también se prescribe a menudo como un "puente" a la warfarina para pacientes con embolia pulmonar (EP) aguda. En los Estados Unidos, la FDA ha aprobado la enoxaparina solo para dosificación diaria en el tratamiento ambulatorio de la TVP aguda. La FDA también ha aprobado la enoxaparina para el tratamiento de la TVP con o sin EP, pero la FDA no ha aprobado la enoxaparina para el tratamiento de la PE sin TVP. La FDA tampoco ha aprobado la enoxaparina una vez al día para ninguna indicación de tratamiento de TVP o EP para pacientes ambulatorios.

La dosificación una vez al día de enoxaparina en pacientes ambulatorios con TVP sola, TVP con EP o EP sin TVP reducirá a la mitad el número de inyecciones requeridas, facilitará el tratamiento ambulatorio y reducirá los costos de atención médica. Por ejemplo, las enfermeras visitantes realizarán una visita diaria en lugar de dos visitas diarias para aquellos pacientes que no pueden autoinyectarse y para aquellos pacientes que no tienen familiares o amigos para inyectarse HBPM.

Merli et al aleatorizaron a 900 pacientes hospitalizados con tromboembolismo venoso (TEV) con TVP aguda o EP a uno de tres grupos de tratamiento: 1) infusión continua de heparina no fraccionada (UFH), 2) una vez al día enoxaparina 1,5 mg/kg, o 3) dos veces al día enoxaparina 1mg/kg. Todos los pacientes del estudio estaban hospitalizados. Ninguno era ambulatorio. Recibieron enoxaparina o HNF una o dos veces al día durante al menos cinco días y se "puentearon" con warfarina. Los pacientes fueron seguidos durante tres meses. Los criterios de valoración primarios fueron la TVP o la EP recurrentes. No hubo diferencias significativas en la TVP recurrente o la EP entre los 3 grupos de tratamiento. Hubo 12 eventos recurrentes de TEV en el grupo de HNF, 13 en el grupo de enoxaparina una vez al día y 9 en el grupo de enoxaparina dos veces al día.

La frecuencia de hemorragia mayor no difirió entre los tres grupos de tratamiento. Se produjo una hemorragia importante en 6 de 290 pacientes (2,1 %) en el grupo de HNF, 5 de 298 pacientes (1,7 %) en el grupo de enoxaparina una vez al día y 4 de 312 pacientes (1,3 %) en el grupo de enoxaparina dos veces al día.

Merli et al demostraron que la enoxaparina una vez al día era tan efectiva y segura como la enoxaparina dos veces al día. Pero este estudio se realizó solo entre pacientes hospitalizados con TVP aguda o EP. Los resultados del tratamiento en pacientes hospitalizados no se aplican necesariamente a la población ambulatoria. Por lo tanto, la FDA no ha aprobado el tratamiento ambulatorio de TVP o EP con enoxaparina una vez al día.

El Grupo de Investigación de Tromboembolismo Venoso de BWH tiene un excelente historial de ensayos iniciados por investigadores. Recientemente completamos 2 ensayos iniciados por investigadores con enoxaparina para el tratamiento de la EP. Un ensayo se publicó en Thrombosis and Haemostasis y el otro está aceptado para su publicación en Vascular Medicine.

Los pacientes con TEP clínicamente estables con tamaño y función ventricular derecha normales evaluados por ecocardiograma o tomografía computarizada de tórax tienen un riesgo muy bajo de eventos clínicos adversos. Cualquiera de las pruebas de imagen es excelente para adquirir la información que necesitamos para documentar el tamaño y la función normales del VD. Estos pacientes con EP clínicamente estables con biomarcadores negativos (troponina) y función ventricular derecha normal pueden tratarse de manera segura como pacientes ambulatorios.

Por lo tanto, deseamos incluir en este ensayo a pacientes clínicamente estables con EP aguda que tienen un tamaño normal del ventrículo derecho en la TC de tórax, además de pacientes con TVP aguda. La TC de tórax con una vista de 4 cámaras con medición de RVD/LVD será realizada en todos los casos por un radiólogo con experiencia en esta técnica para confirmar el tamaño normal del RV en todos los pacientes con TEP.

En este ensayo iniciado por el investigador, realizaremos un estudio de factibilidad con enoxaparina una vez al día como un "puente" a la warfarina para el tratamiento ambulatorio de la TVP aguda o la EP.

Selección de tema:

Los médicos que atienden a pacientes con TVP y EP en el laboratorio vascular no invasivo, el departamento de emergencias, el consultorio de atención primaria y las unidades de atención para pacientes hospitalizados en Brigham and Women's Hospital a menudo llaman a nuestro Grupo para consultar. Nuestro Grupo, en estas circunstancias, describirá este protocolo. Si el médico remitente y el paciente están de acuerdo, los investigadores médicos del equipo de investigación se acercarán a estos pacientes para su inscripción.

Estudiaremos a 40 pacientes con TVP o EP sintomática confirmada por ecografía o tomografía computarizada de tórax respectivamente y los trataremos con enoxaparina una vez al día como puente a la warfarina. En esta serie de casos y controles, uniremos 2 controles históricos por edad y género para cada caso. Los controles que recibieron enoxaparina dos veces al día como "puente" a la warfarina para el tromboembolismo venoso agudo se compararán a partir de un estudio retrospectivo de pacientes previamente hospitalizados. Las características adicionales del grupo de control emparejado incluirán: TVP o EP anteriores, cáncer, enfermedad cardíaca y enfermedad pulmonar.

Todos los pacientes inscritos en el estudio recibirán enoxaparina 1,5 mg/kg/día como puente a la warfarina, usando al menos 4 dosis ambulatorias de enoxaparina y enoxaparina y warfarina superpuestas durante al menos 4 días.

Procedimientos de estudio:

Inscripción: Se contactará a los pacientes elegibles con TVP y/o EP confirmados que estén estables para el tratamiento ambulatorio para la inscripción.

Después de la inscripción, los pacientes comenzarán con enoxaparina 1,5 mg/kg/día como puente a la warfarina. Los pacientes recibirán enoxaparina y warfarina superpuestas una vez al día durante al menos 4 días.

Después de la inscripción, los pacientes comenzarán con warfarina 7,5 mg al día. El INR inicial se verificará el día 3 después de comenzar con la warfarina. A partir de entonces, el INR se comprobará diariamente desde el día 4 hasta el día 7 y hasta que el INR sea ≥ 2,0 durante 2 días consecutivos. La enoxaparina se suspenderá después de un mínimo de 4 días y después de 2 valores consecutivos ≥ 2,0. Una vez que se suspende la enoxaparina, los pacientes continuarán con warfarina oral sola. Todas las pruebas de INR se pueden realizar en cualquier hospital, incluido el Brigham and Women's, o en un laboratorio que esté más cerca del hogar del paciente.

Los investigadores del estudio realizarán un tratamiento de anticoagulación después del alta durante 30 días; con una visita inicial de seguimiento al consultorio entre los días 7 y 13 y una visita final al consultorio entre los días 27 y 33. Esto incluirá la evaluación clínica y análisis de sangre de la función renal y el índice internacional normalizado (INR). Cada visita del estudio tomará hasta 1 hora. Cada análisis de sangre requerirá 5 ml de sangre del paciente.

Al finalizar el ensayo de 30 días, la responsabilidad de la anticoagulación, incluida la decisión sobre su duración, recaerá en el médico de atención primaria.

Análisis bioestadístico:

El tamaño de la muestra de 40 pacientes sirve para evaluar la viabilidad y seguridad del tratamiento con enoxaparina una vez al día como puente a la warfarina para el tratamiento ambulatorio de la TVP aguda y/o la EP.

Se evaluará un criterio de valoración compuesto de muerte, tromboembolismo venoso recurrente y hemorragia mayor a los 30 días. Las comparaciones se realizan por intención de tratar. También se realizarán análisis separados en cada criterio de valoración individual.

El plan de análisis estadístico incluirá análisis de subgrupos exploratorios específicos: TVP sin EP, EP sin TVP y TVP más EP combinados.

El análisis estadístico será por "intención de tratar". En otras palabras, una vez que se recluta a un paciente, ese paciente será analizado independientemente de las violaciones del protocolo y de los datos faltantes. Ningún paciente será excluido de los análisis debido a violaciones del protocolo, datos faltantes o cualquier otra razón.

La prueba de chi-cuadrado se utilizará para el análisis estadístico. Para celdas con 5 o menos pacientes, se utilizará la Prueba Exacta de Fisher.

La eficacia y la seguridad se evaluarán estadísticamente en un criterio de valoración compuesto. Este criterio de valoración compuesto incluirá: Muerte, tromboembolismo venoso recurrente y hemorragia mayor a los 30 días. También se realizarán análisis separados en cada criterio de valoración individual.